高血壓基因多態(tài)性的相關(guān)研究及其進展

張聰 黃帶發(fā)

作者單位：110032遼寧省沈陽市，中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院干部病房二科

黃帶發(fā) 教授

隨著經(jīng)濟的發(fā)展和生活水平的提高，高血壓的患病率在我國逐年提高。尤其在中老年人群中，高血壓也是其他心、腦血管疾病的主要誘因。原發(fā)性高血壓的發(fā)病不僅與環(huán)境因素、生活習(xí)慣等因素密切相關(guān)，還具有明顯的家族聚集性，這可能與基因的顯性遺傳和多基因關(guān)聯(lián)遺傳有關(guān)。因此，遺傳因素也是原發(fā)性高血壓重要的發(fā)病機制，研究高血壓的基因多態(tài)性不僅可以進一步明確高血壓的發(fā)病機制，還可以幫助臨床上更有效的選擇降壓藥物及指導(dǎo)治療。

高血壓的遺傳研究主要以單核苷酸多態(tài)性（SNPs）為主［1］，高血壓基因的 SNP 研究目前主要有單基因研究和多基因研究。但是由于個體差異，不同的病人也會表現(xiàn)出不同的基因差異。眾多的致病基因及SNPs位點對高血壓的發(fā)生和發(fā)展會產(chǎn)生什么樣的影響是我們想要解決的問題。這也是高血壓基因研究及基因多態(tài)性研究的主要方向和熱點。

1 單基因研究

單基因致病性高血壓的遺傳方式符合孟德爾遺傳定律［2］，通常表現(xiàn)為難治性高血壓，并且靶器官損害嚴重，發(fā)病年齡較早，有明顯的家族史和外顯率。目前研究較多，機制較清楚的有以下幾種：（1）Liddle綜合征；（2）Gordon綜合征；（3）擬鹽皮質(zhì)激素增多綜合征（AME）；（4）家族性醛固酮增多癥；（5）家族性糖皮質(zhì)激素抵抗（FGR）等。

1.1 Liddle綜合征 Liddle綜合征是一種少見的常染色體顯性遺傳的單基因高血壓，是兒童、青少年早發(fā)嚴重高血壓的一個重要病因。主要臨床表現(xiàn)為高血壓伴低血鉀，嚴重時可發(fā)展為代謝性堿中毒，腎素、醛固酮水平降低。Liddle綜合征除了高血壓對常用降壓藥物反應(yīng)較差，還往往伴有低血鉀等相關(guān)癥狀。且因臨床癥狀與原發(fā)性醛固酮增多癥較相似，故臨床上常被誤診為原發(fā)性醛固酮增多癥。Liddle綜合征的主要病因為遠端腎小管上皮鈉通道（epithelial sodium channel，EnaC）的基因突變。腎小管遠端 EnaC包含α、β和γ三個亞單位。Liddle綜合征中最常見的突變亞單位是β和γ，其可引發(fā)EnaC的密度持續(xù)活化，鈉重吸收增加，導(dǎo)致細胞外液容量增加，血壓升高，同時醛固酮和腎素分泌受到抑制，鉀重吸收減少，出現(xiàn)低鉀血癥、代謝性堿中毒等一系列相關(guān)癥狀［3］。

基因監(jiān)測有助于早期確診Liddle綜合征并指導(dǎo)精準治療。Fan等［4］研究發(fā)現(xiàn)，Liddle綜合征不僅與EnaC的基因突變有關(guān)，一個新型基因SCNN1B基因的突變亦是引發(fā)Liddle綜合征的一個原因。Yang等［5］的研究同樣證明了SCNN1B和SCNN1G基因?qū)iddle綜合征的發(fā)生具有重要意義。早期基因檢測及干預(yù)治療能夠預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。Liddle綜合征的常規(guī)治療包括限鹽，口服阿米洛利或氨苯喋啶，這2種藥物都是EnaC阻滯劑，大多數(shù)病人使用效果明顯。

1.2 Gordon綜合征 Gordon綜合征，或稱假性醛固酮減少癥Ⅱ（PHAⅡ），臨床常表現(xiàn)為高血壓、高血鉀、代謝性酸中毒，但腎小球濾過功能正常［2］。1986年Wilson等發(fā)現(xiàn)絲氨酸蘇氨酸激酶（WNK）家族中的WNK1和WNK4突變可導(dǎo)致Gordon綜合征。PHAⅡ是常染色體顯性遺傳病，由 WNK1、WNK4、CULLIN3、KLHL3、OSR、SPAK 基因突變引起［6］。 這些蛋白質(zhì)的表達局限于腎臟的遠曲小管和集合管。WNK家族蛋白位于遠端腎單位集合管，WNK1和WNK4突變均可增強鈉-氯共向轉(zhuǎn)運體（Na-Cl co-transporter，NCC）活性，導(dǎo)致鈉重吸收增加。Park等［7］發(fā)現(xiàn) KLHL3和CLU3兩種基因的突變也與 Gordon綜合征有關(guān)，KLHL3可與WNK1和WNK4結(jié)合，增強腎小管遠端上皮細胞膜鉀通道的轉(zhuǎn)運能力。PHAⅡ通常對限鹽和噻嗪類利尿劑有反應(yīng)。

PHAⅡ的正確診斷在臨床上很重要，因為它可以很容易地用低鈉飲食或噻嗪類利尿劑治療。此外，家族研究可以識別具有未確診的個體，因為除了一些隱性KLHL3突變之外，導(dǎo)致該疾病的所有突變都是顯性突變。治療上，不同的基因突變治療亦不相同，WNK4基因突變者對小劑量噻嗪類利尿劑的敏感性超過原發(fā)性高血壓6倍，WNK1基因突變者對小劑量噻嗪類利尿劑并不十分敏感［6-7］。

1.3 AME AME為常染色體隱性遺傳疾病，是由于16號染色體編碼11β-羥化類固醇脫氫酶2（11β-HSDⅡ）的 HSDⅡβ2 基因突變所致［2］。 HSDⅡβ2 基因突變致使11β-HSDⅡ活性下降或缺失，抑制EnaC滅活，引起鈉重吸收增加，出現(xiàn)類似醛固酮升高的癥狀［8］，主要表現(xiàn)為輕中度高血壓，但血鉀多正常。HSDⅡβ2基因突變分為純合型和雜合型突變，不同突變導(dǎo)致酶活性降低的程度不同。11β-HSDⅡ活性喪失者癥狀重，劃分為AMEⅠ型，嬰幼兒時期即可出現(xiàn)重度高血壓、低鉀和持續(xù)性代謝性堿中毒，最后因嚴重心腦及神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥而導(dǎo)致死亡。11β-HSDⅡ活性減低者臨床表現(xiàn)相對輕，臨床上為AMEⅡ型，多在成人期發(fā)病，高血壓輕度升高，血鉀多正常［2，8］。

1.4 家族性醛固酮增多癥 家族性醛固酮增多癥是一種遺傳性疾病，約占原發(fā)性醛固酮增多癥的5%。家族性醛固酮增多癥分為家族性醛固酮增多癥Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型。Ⅰ型是一種顯性遺傳性疾病。由于11β-CYP11B1和CYP11B2基因異常融合導(dǎo)致醛固酮合成增多所致，主要臨床表現(xiàn)為早發(fā)中重度高血壓、伴低血鉀、雙側(cè)腎上腺增生等［9］。Ⅱ型的發(fā)病機制尚不明確。Ⅲ型是由于 KCNJ5基因突變所致。Korzyńska等［10］應(yīng)用全基因測序技術(shù)證明，KCNJ5基因發(fā)生體細胞突變與家族性醛固酮增多癥Ⅲ型的發(fā)病有密切關(guān)系，KCNJ5基因體細胞可通過促進 CYP11B2基因mRNA表達上調(diào)，增加醛固酮合成。

1.5 FGR FGR由編碼糖皮質(zhì)激素受體的基因NR3C1突變所致［11］。突變的糖皮質(zhì)激素受體的敏感性降低，使促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）反饋性的增多，導(dǎo)致血壓升高［12］。Nicolaides研究發(fā)現(xiàn)，編碼FGR的NR3C1基因中的幾個遺傳缺陷，包括點突變、缺失或插入、與家族性或散發(fā)性全身性糖皮質(zhì)激素抵抗或Chrousos綜合征有關(guān)［13］。FGR主要臨床表現(xiàn)為鹽皮質(zhì)激素增高，高血壓、低鉀血癥、代謝性堿中毒等。小劑量地塞米松治療有效。

通過上述幾種典型的、目前研究較清楚的單基因遺傳性高血壓，我們發(fā)現(xiàn)臨床上具有下列特點的病人需考慮篩查排除單基因遺傳性高血壓：（1）青少年發(fā)病，尤其發(fā)病年齡小于40歲；（2）難治性高血壓；（3）具有家族遺傳性。對臨床上懷疑有單基因遺傳性高血壓的病人進行基因監(jiān)測，不僅能夠篩查出致病基因，盡早進行針對性治療，還能早期預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。

2 多基因研究

高血壓基因多達150余種，除了上文敘述的幾種單基因高血壓外，還有涉及到腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）、交感神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)皮素系統(tǒng)，參與調(diào)節(jié)血容量的激素和水電解質(zhì)轉(zhuǎn)運，與動脈硬化和彈性變化相關(guān)的脂質(zhì)代謝，轉(zhuǎn)運系統(tǒng)等，包含了高血壓的發(fā)病及相關(guān)的各種危險因素［1］。病人表現(xiàn)出不同的基因差異，將會導(dǎo)致高血壓的分子機制可能在不同的個體中表現(xiàn)為這些相關(guān)基因的不同組合。

目前多基因研究比較好的方法是對所有基因及相關(guān)SNPs的全基因掃描。高血壓多基因的相關(guān)SNPs研究主要包括：（1）全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）［14］，是從人類全基因組范圍內(nèi)的序列變異中，篩選出與高血壓有關(guān)的SNPs；（2）國際人類基因組單體型圖計劃（HapMap）［15］，目標是構(gòu)建整個人類基因組 DNA 序列中多態(tài)位點的常見模式。無論是HapMap還是GWAS都為高血壓這種多基因疾病的研究提供了一種新的模式。

3 藥物基因組學(xué)

目前臨床上治療高血壓的主要手段還是以藥物治療為主，藥物的基因組學(xué)研究可以為臨床治療提供有效的指導(dǎo)，從而幫助臨床治療上更加有針對性地選擇藥物，提高藥物療效和安全性。藥物基因組學(xué)的研究不管在國內(nèi)和國外都是熱點，而且藥物基因組學(xué)研究目前主要以多基因、多位點研究為主。通過藥物基因組學(xué)研究，可以幫助病人根據(jù)個人的基因差異選擇個體化治療，在最大發(fā)揮藥物有效性的同時，降低不良反應(yīng)。

目前關(guān)于藥物基因組學(xué)的研究主要集中在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）相關(guān)的基因突變上。RAS在高血壓的發(fā)病中起著極其重要的作用，其中血管緊張素Ⅱ為RAS的主要效應(yīng)物質(zhì)，其主要通過收縮外周血管、增加回心血量等誘發(fā)高血壓的發(fā)生。Zhang等［16］研究發(fā)現(xiàn)，RAAS相關(guān)的 miR-CYP11B2基因rs531564位點多態(tài)性可能參與了高血壓的發(fā)生，但miR-20INSR基因rs1366600位點的多態(tài)性與高血壓及并發(fā)糖尿病無關(guān)。CYP11B2多態(tài)性通過影響RAAS引起高血壓病。CYP11B2基因編碼醛固酮合成酶，調(diào)控醛固酮的合成與分泌，使腎素、血管緊張素和醛固酮之間的動態(tài)平衡發(fā)生改變，破壞了RAAS的穩(wěn)態(tài)［17］。血壓調(diào)節(jié)發(fā)生障礙與原發(fā)性高血壓的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。研究表明，血管緊張素Ⅱ的生物學(xué)效應(yīng)幾乎全部為AGTRI基因介導(dǎo)的［18］。AGTRI的1166位點與原發(fā)性高血壓關(guān)系最為緊密，位點的堿基突變是高血壓的一個危險因素，并且在有遺傳家族史的病人中危險性更高。而對于 ACE基因 I／DD多態(tài)性研究中［19-21］，其中DD基因型及D等位基因在老年非杓型高血壓病人中發(fā)生的頻率明顯增高，而且DD基因型高血壓更容易出現(xiàn)左心室肥厚。

4 小結(jié)與展望

隨著高血壓發(fā)病率的日漸升高，不僅占用大量的醫(yī)療資源，同時嚴重威脅人們的健康和生活。高血壓特殊的遺傳易感性不僅為研究高血壓的發(fā)病機制、疾病進展提供了一個重要的方向，更為早期預(yù)防、治療及防止并發(fā)癥等方面展示了無限的可能性。發(fā)現(xiàn)人類高血壓的全部相關(guān)基因，明確其在不同種族及性別甚至不同年齡人群中的多態(tài)性，揭示與高血壓發(fā)病、藥物選擇及療效相關(guān)的多態(tài)性，是高血壓基因研究的重要目標。盡管，目前對單基因的研究較多，進展較快，但對于多基因的SNPs研究因為高血壓相關(guān)基因數(shù)目龐大、種族差異、巨額研究經(jīng)費等問題，都使得高血壓的SNPs研究成為科研工作者的一個巨大難題和挑戰(zhàn)。相信隨著科技的發(fā)展和進步，基因監(jiān)測的發(fā)展和推廣，新型SNPs研究方法的發(fā)現(xiàn)，必將極大推進高血壓的治療和預(yù)防。