李怡梅 龔麗君 魏瑗 楊靜 李瓅

胎兒腦室增寬是產前超聲檢查中常見的胎兒顱腦內異常表現(xiàn)之一。正常腦脊液是由側腦室內的脈絡叢產生，腦脊液經室間孔流入第三腦室，再經中腦導水管流入第四腦室，并經第四腦室的正中孔和外側孔流入腦和脊髓的蛛網膜下腔，最后經矢狀竇旁的蛛網膜顆粒將腦脊液回滲到上矢狀竇，使腦脊液回流至靜脈系統(tǒng)。當腦脊液產生過多，或循環(huán)通路受阻，均可造成側腦室擴張。其病因可能為腦發(fā)育異常、腦損傷、腦脊液分泌過多、染色體異常、病毒感染等。在檢查側腦室寬度的原因和伴隨異常時，核磁共振檢查(Nuclear Magnetic Resonance Imaging, MRI)優(yōu)于超聲,這種優(yōu)越性在妊娠晚期尤為明顯，本文旨在分析經超聲診斷側腦室增寬(isolated ventriculomegaly, IVM)并行核磁檢查確診的157例胎兒的染色體情況及妊娠結局。

對象與方法

一、對象

2014年3月—2017年3月于北京大學第三醫(yī)院或其他醫(yī)院經彩超發(fā)現(xiàn)側腦室增寬在北京大學第三醫(yī)院行核磁檢查的157例單胎妊娠病例，按照側腦室增寬程度分為輕度98例(10≤～<12 mm)、中度50例(12≤～<15 mm)、重度9例(≥15 mm)三組。失訪患者43例，其中輕度組27例,中度組15例，重度組1例。除失訪患者外，所有孕婦均否認孕期放射物接觸史及孕期禁用藥物應用史。

二、方法

凡B超診斷側腦室增寬患者，征得患者同意，并簽署核磁檢查同意書后行核磁檢查。顱內其他異常包括胼胝體缺如、前腦無裂畸形、雙側小腦體積不對稱、室管膜囊腫、大腦大池、Dandy walker變異、第四腦室與后方相通，小腦蚓部缺如、雙側腦實質萎縮，軟化形成，部分穿通畸形、雙側顳葉對稱性高信號影等。經核磁確診側腦室增寬患者，征得患者及家屬同意，通過羊膜腔穿刺或臍靜脈血穿刺行染色體核型分析和單核苷酸多態(tài)性微陣列(SNP-array)檢查。電話隨訪其是否繼續(xù)妊娠及分娩后兒童發(fā)育狀況，如運動能力、語言能力、社交能力等。隨訪兒童年齡在0.5～3.0歲間。

1.診斷標準：側腦室增寬時最先表現(xiàn)為其后角增寬，國內外學者通常以超聲檢查下胎兒顱頂切面?zhèn)饶X室橫徑的寬度為測量值，遂將側腦室增寬分為輕度(10 mm≤～<12 mm)、中度(12 mm≤～<15 mm)和重度(≥15 mm)[1]。

2.統(tǒng)計學處理：應用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計分析。率的比較采用χ2檢驗或確切概率法，關聯(lián)性分析采用列聯(lián)系數(shù)，檢驗水準α=0.05。

結 果

157例患者合并顱內其他異常率為35.0%(55/157)，其中輕度組異常率為23.5%(23/98)，中度組為52.0%(26/50)，重度組為66.7%(6/9)，組間差異有統(tǒng)計學意義。且隨著側腦室寬度的增加，合并顱內其他異常的風險增高(Contingency Coefficient=0.3，P<0.0001)。見表1。

157例患者中有43例失訪，總體失訪率27.4%；其中輕度組失訪27例,中度組失訪15例，重度組失訪1例。隨訪114例患者中有90例分娩，24例引產。三組患者引產率比較，差異有統(tǒng)計學意義；且隨著側腦室寬度的增加，引產率明顯增高(Contingency Coefficient=0.3，P=0.01)。90例已分娩患者，三組患者新生兒預后無明顯差異。見圖1、表1。

59例患者行產前診斷，發(fā)現(xiàn)染色體異?；颊?例，核型正常，但為微缺失和微重復異常，分別為SNP：46,XN,del(19)(p13.3p13.2)(2.1Mb)；46,XN,del(17) (p13.3p13.2) (4Mb)；46,XN,del(4)(q21.23q22.23)(10.9Mb)，異常率5.1%(3/59)，4例染色體多態(tài)：46,XY,inv(9)(p11q12)；46,XY,14pstk+；46,XY,inv(9)(p11q12)；46,XX,15pstk+。見表2。

表1 不同側腦室增寬程度合并顱內異常情況及妊娠結局統(tǒng)計分析

Note:Compared within groups，*P<0.05

圖1 患者隨訪情況及妊娠結局一覽表Figure 1 Patient follow-up and pregnancy outcome

IVMMRIreportGeneticcounselingFollow-upMildgroup1.Leftventricle1.0cm.Undone1yearand10monthsold,cannotspeakanyword,athleticabilityisnormal.2.Rightventricle1.1cm,leftventricle1.0cm.SNP:46,XN,del(NO.19)(p13.3p13.2)(2.1Mb)1yearand4monthsold,cannotwalk,cannotspeakanywordsexceptmum.3.Leftventricle1.12cm,rightventricle0.7cm.karyotype:46,XY,inv(9)(p11q12)6monthsold,welldeveloped.4.Cerebellarvermisdysplasia,posteriorcranialfossabroadening,longT2signal,thecerebellumisobviouslyelevated,tentoriumcerebelliobviouslylifted,leftventri-cle0.8cm,rightventricle1.0cm.karyotype:46,XY,14pstk+Inducedabortion.Moderategroup1.Leftventricle1.3cm,rightventricle0.7cm.karyotype:46,XY,inv(9)(p11q12)1.5yearsold,welldeveloped.2.Leftventricle1.3cm,rightventricle1.0cm.Normal1.5yearsold,congenitalheartdisease,can’tstandbyhimself,andcannotspeak.3.Cerebellarvermispartlydysplasia,posteriorcranialfossa1.3cm,leftventricle1.25cm,rightventricle1.26cm.NormalPrematuredeliveryat7monthsgestation,nowisdoingrehabilitationtrainingbecauseofcerebralpalsy.4.Flatgryus,bothsidethickcerebralcortex,whitemat-terhighsign,especiallyfrontallobe,leftventricle1.1cm,rightventricle1.2cm,callosumisnotclear.SNP:46,XN,del(NO.17)(p13.3p13.2)(4Mb)Inducedabortion.5.Leftventricle1.3cm,rightventricle1.2cm,posteriorcra-nialfossabroadening,Quasi-circularlongT2signalontheleftside,tentoriumcerebellilifted,inferiorvermisrough.karyotype:46,XY,14pstk+SNP:46,XN,del(NO.4)(q21.23q22.23)(10.9Mb)Inducedabortion.6.Leftventricle1.25cm,rightventricle1.05cm,cavityofseptumpellucidumenlargedUndone6monthsold,hearingscreeningfailedinbothears,readytoinstallcochleaprosthesis,deafnessgenescreeningwithoutabnormal,consideringsensorineuraldeafness,eyeproximity.SeveregroupLeftventricle1.5cm,rightventricle1.1cm,posteriorcranialfossa1.1cm46,XX,15pstk+2yearsold,poorinfantdevelopment.

討 論

側腦室是大腦的重要結構之一，其大小體現(xiàn)了腦神經細胞的增長情況，反映了腦容積的多少。孕12周后，隨著神經元和神經膠質細胞的快速增殖，胎兒腦實質逐漸增加，側腦室逐漸由大變小，至孕34周，側腦室的變化相對緩慢，直到足月出生時，側腦室達到常規(guī)所見的大小和形狀。胎兒期側腦室大小的評價與診斷涉及胎兒的存留，新生兒期側腦室大小的評價可估測神經發(fā)育的預后。Gat等[2]發(fā)現(xiàn)核磁能夠額外發(fā)現(xiàn)15.3%異常，Pagani等[3]報道11.2%的疑似側腦室增寬病例可以在產后核磁檢查中發(fā)現(xiàn)中樞神經系統(tǒng)異常。因此，核磁評估側腦室的大小具有重要臨床意義。1988年Cardoza等[4]將側腦室增寬定義為側腦室寬度≥10 mm，而>15 mm為腦積水。1991年Heiserman等[5]將胎兒側腦室寬度正常值定義為(6.1±1.3) mm，高于3個標準差則診斷為側腦室增寬。隨著病例數(shù)的積累，一些學者研究發(fā)現(xiàn)[6-9]，大于12 mm的側腦室畸形病例發(fā)生不良結局風險增高，而小于12 mm則預后相對較好。2009年Gaglioti等[6]將側腦室增寬進一步分為輕度側腦室增寬(10 mm≤～<12 mm)、中度側腦室增寬(12 mm≤～<15 mm)和重度側腦室增寬(≥15 mm)。2014年Chiu等[7]的研究繼續(xù)沿用這種分類方法。本研究將側腦室增寬程度按上述方法分為輕、中、重度，結果發(fā)現(xiàn)，三種不同程度側腦室增寬合并顱內其他異常幾率分別為23.5%、52.0%、66.7%，三組患者合并顱內其他異常幾率比較，差異顯著。Lam等[8]研究也發(fā)現(xiàn)，在所有宮內發(fā)現(xiàn)側腦室增寬的胎兒中(包括未出生者)，重度側腦室增寬合并其他異常者占79% (73/92)，而在輕度者為59% (159/268)。更有文獻顯示，重度側腦室增寬者合并其他異常的概率(57%，16/28)是輕度者的(8%，9/119)7倍[9]。由此可見，隨著側腦室寬度的增加，合并顱內其他異常的幾率呈明顯上升趨勢(Contingency Coefficient=0.3，P<0.0001)。與B超相比，核磁能夠發(fā)現(xiàn)更多的顱內異常，故孕期B超發(fā)現(xiàn)側腦室增寬患者，有必要進行核磁檢查以進一步了解顱內情況，而且嚴重中樞神經系統(tǒng)疾病、染色體異常、感染或顱內畸形本身被認為是胎兒側腦室增寬的主要原因[10]，產前發(fā)現(xiàn)的合并畸形的信息越多，越容易判斷相應的遺傳綜合征，如超聲發(fā)現(xiàn)側腦室寬、短肢畸形、胸廓小及三葉草頭形，可提示進行致死性侏儒II型；若胎兒患有同種免疫性血小板減少綜合征，約10%～30%的病例會出現(xiàn)顱內出血及側腦室增寬[11]。

本研究中59例患者行產前診斷，發(fā)現(xiàn)染色體異?；颊?例，染色體核型正常，但為微缺失異常，SNP結果分別為:46,XN,del(19)(p13.3p13.2)(2.1Mb)； 46,XN,del(17) (p13.3p13.2) (4Mb)； 46,XN,del(4)(q21.23q22.23)(10.9Mb)。19號染色體微缺失患兒核磁結果提示右側腦室寬1.1 cm，左側腦室寬1.0 cm。胎兒分娩前1月彩超提示雙側腦室寬度降至0.8 cm，現(xiàn)1歲4月，可扶著走，語言能力推遲，僅會叫媽媽。 17號染色體微缺失患兒，核磁結果提示胎兒大腦腦回扁平，未見相應溝裂形成，雙側大腦皮層增厚，白質內信號增高，以額葉為著，雙側側腦室增寬，左側1.1 cm，右側1.2 cm，雙側側腦室前角呈平形狀，胼胝體結構顯示不清，可見多發(fā)輪輻狀影向其集中，該胎兒最終于孕8月引產。 4號染色體微缺失患兒同時合并染色體多態(tài)：(46,XY,14pstk+)，核磁結果提示左側腦室寬1.3 cm，右側腦室寬1.2 cm，后顱窩增寬，偏左側可見類圓形長T2信號影，小腦幕上抬，下蚓部毛躁。因缺失片段較大，該胎兒于孕8月引產?；颊呖傮w染色體異常率5.1%(不包括多態(tài))。染色體多態(tài)性也稱異態(tài)性，是指不同個體之間染色體結構和染色體著色強度存在恒定但屬非病理學的細小差異，本研究中發(fā)現(xiàn)4例染色體多態(tài)，因無明確致病性，未納入異常染色體數(shù)據(jù)。 Pagani等[3]報道的孤立性輕度側腦室增寬患者染色體核型分析異常率4.7%，張志強等[12]報道的 44例側腦室寬度10～15 mm的研究中提示9例(20.9%)存在染色體微缺失或微重復，褚楠等[13]報道的241例側腦室增寬患兒中染色體檢查結果接近(8.8%)與本研究結果接近。

157例患者中有43例失訪，失訪率27.4%。失訪原因為更換電話號碼、所留電話非患者本人，拒接電話或不愿回憶病情拒絕隨訪等。隨訪114例病人中90例分娩，24例引產。隨著側腦室寬度的增加，引產率明顯增高。出生后新生兒預后無明顯差異。

輕度組2例異常新生兒分別為：(1)1歲10月不會說話(不會叫爸、媽)，運動正常，未行染色體檢查。(2)2歲，會說簡單的單詞，運動能力正常，生后1月復查MR提示側腦室已恢復正常；該患兒染色體核型及SNP結果均未見異常。2例患者核磁結果均提示單側腦室輕度增寬(1.0 cm)。Kutuk等[14]的一項平均隨訪周期為45.9月的調查提示，接近1/3的輕度側腦室增寬患者會有明確的輕度運動發(fā)育遲緩。由此可知，輕度側腦室增寬患兒仍應得到足夠重視，即使染色體結果正常，仍有可能預后不良。

中度側腦室增寬患者有3例患兒預后不良，分別為：(1)1.5歲，先天性心臟病，運動、語言能力差，不能獨立站，不能叫爸媽。生后未復查側腦室情況。母親孕期核磁提示雙側側腦室增寬(左側1.3 cm，右側1.0 cm)，染色體結果未見異常。(2)孕7個月早產，因腦癱現(xiàn)在在做康復訓練，孕期核磁結果提示小腦下蚓部似部分缺如，第四腦室與后方相通，后顱窩寬約1.3 cm，雙側側腦室增寬，左側1.25 cm，右側1.26 cm。產后復查核磁側腦室增寬情況無變化。該患者目前腦癱原因可能為腦部結構異常，亦可能由早產缺氧等引起。(3)半歲，聽力篩查兩耳均未通過，現(xiàn)準備安裝人工耳蝸，耳聾基因無異常，考慮感應神經性耳聾，眼距近。產前復查彩超側腦室已正常。該患者聽力異?？赡芘c側腦室增寬無直接聯(lián)系，僅為個案。但李志華等[15]對143例孤立性輕度側腦室增寬胎兒的研究中亦發(fā)現(xiàn)1例生后8月提示單側耳聾患兒。

重度患者有1例預后不良，該患兒現(xiàn)2歲，家長訴發(fā)育較同齡兒慢，生后復查核磁提示側腦室稍增寬，較之前好轉。

Barzilay等[16]的研究表明，隨著側腦室寬度的增加，發(fā)生不良妊娠結局的風險增加。本研究提示，隨著側腦室寬度的增加，三組新生兒預后差異無統(tǒng)計學意義，這可能與重度側腦室增寬患兒多合并嚴重顱內畸形或結構缺如有關，孕婦多于孕期選擇引產，遂分娩后胎兒合并其他顱內異常少，預后相對較好，且分娩后病例數(shù)較少，結果可能存在一定偏倚。將染色體正常胎兒按側腦室增寬程度進行比較后，差異仍無統(tǒng)計學意義，提示即使染色體結果正常，仍有可能分娩預后不良新生兒。

綜上所述，孕期發(fā)現(xiàn)側腦室增寬患者，建議行核磁檢查，了解有無顱內嚴重畸形，及早進行臨床干預。此外，即使是輕度側腦室增寬，仍應建議患者完善遺傳學檢查，以便排除遺傳綜合征，評估預后。對于染色體正常的輕度側腦室增寬胎兒，也應給予足夠重視，嚴密觀察，減少出生缺陷發(fā)生的風險。