王一棣 王化 韓麗珠 韓穎 馬菊香 葉兆祥

目前，肺癌是許多國家發(fā)生率及死亡率最高的惡性腫瘤，其中80%為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），且確診時(shí)多為晚期［1-2］。傳統(tǒng)鉑類為基礎(chǔ)的化學(xué)治療方法5年生存率較低。針對表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）對NSCLC 的 治 療 具 有 一 定 的 影響［3］。Soda 等［4］及Rikova 等［5］研究相繼表明，肺腺癌細(xì)胞中EML4 基因與間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因重排（EML4-ALK）可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。ALK 重排在NSCLC 中發(fā)生率約2%～7%，多發(fā)生于較年輕、不吸煙或輕度吸煙者中［5-7］。克唑替尼（crizotinib）為一種小分子多靶點(diǎn)ATP 競爭性TKI，其整體客觀緩解率（objective response rate，ORR）及中位無進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）均 明 顯 優(yōu) 于 化 療 藥物［7-10］。盡管克唑替尼有良好的治療效果，仍有部分患者療效或預(yù)后不佳。能夠在治療前對療效或預(yù)后進(jìn)行預(yù)測對臨床治療方案的選擇尤為重要。目前，各類計(jì)算機(jī)成像相關(guān)技術(shù)應(yīng)用廣泛，其對組織結(jié)構(gòu)的密度、間質(zhì)的成份或腫瘤內(nèi)部組織是否均勻等均有較好的顯像效果。其中，CT檢查由于便捷、無創(chuàng)等特點(diǎn)，在腫瘤的診斷、病情評估、治療方案選擇及療效評價(jià)等方面具有重要的作用。許多研究表明影像特征與腫瘤的病理特征或基因表達(dá)息息相關(guān)［11-13］。然而，關(guān)于治療前CT 特征與克唑替尼治療療效或預(yù)后的研究相對較少［14-15］。本研究對晚期NSCLC 常見胸部CT 特征進(jìn)行分析，探究其在預(yù)測克唑替尼治療晚期ALK 重排陽性NSCLC 患者的療效及預(yù)后中的價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

分析天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2014年1月至2017年3月門診或住院的經(jīng)病理證實(shí)為ALK 重排陽性47例NSCLC患者的臨床及影像資料。所有患者均為Ⅲ～Ⅳ期未行手術(shù)治療的NSCLC 患者，在接受克唑替尼治療前4 周內(nèi)均進(jìn)行胸部CT 平掃檢查。其中，男性20例（42.6%），女性27例（57.4%）；年齡26～74歲，中位年齡49 歲；吸煙患者13 例（27.7%）；Ⅲ期患者13 例（27.7%），Ⅳ期患者34 例（72.3%）；10 例（21.3%）患者于治療前發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移；27 例（57.4%）患者接受過含鉑方案化療。

1.2 方法

1.2.1 胸部CT掃描 所有胸部CT檢查采用下列3臺CT機(jī)之一進(jìn)行掃描：GE Healthcare Discovery CT750 HD、Light speed 16（美國，GE Healthcare 公司）、Siemens Somatom Definition AS（德國，Siemens公司）。掃描參數(shù)如下：1）GE Healthcare Discovery CT750 HD和GE Light speed 16 CT機(jī)：電壓120 kVp，管電流150～200 mA（自動(dòng)），螺距0.984：1，掃描旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.6 s/周，重建層厚及層距1.25 mm；2）Siemens Somatom Definition AS CT機(jī)：電壓120 kVp，管電流自動(dòng)，螺距1.375：1，掃描旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.6 s/周，重建層厚及層距1.25 mm。掃描范圍為胸廓入口至膈平面?？v隔窗設(shè)置：窗寬320 HU，窗位35 HU；肺窗設(shè)置：窗寬1 200 HU，窗位-500 HU。所有圖像均為胸部軸位平掃CT圖像。

1.2.2 治療、隨訪及療效評價(jià) 患者口服克唑替尼250 mg，每日1 次至病情進(jìn)展，或至因不良反應(yīng)而停藥。每1～3個(gè)月進(jìn)行胸部CT檢查，并定期復(fù)查腹部B 超/CT 及頭顱CT/MRI。根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1［16］對治療后效果進(jìn)行隨訪評價(jià)，使用電話隨訪及電子病歷系統(tǒng)對隨訪記錄進(jìn)行補(bǔ)充，根據(jù)隨訪資料評價(jià)患者最佳總體療效，記錄為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）及疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），并將其分為緩解組（CR+PR）及未緩解組（SD+PD），隨訪終點(diǎn)為：1）疾病進(jìn)展；2）失訪，但隨訪時(shí)間已滿12 個(gè)月；3）雖疾病未進(jìn)展，但至2018年12月隨訪時(shí)間已達(dá)12 個(gè)月。無進(jìn)展生存期（PFS）記為從服用藥物開始至首次確認(rèn)病情進(jìn)展或患者死于疾病進(jìn)展的時(shí)間。

1.2.3 胸部CT圖像分析 從本研究影像歸檔和通信系統(tǒng)（picture archiving and communication system，PACS）內(nèi)調(diào)取圖像，由兩名放射科醫(yī)師分別對圖像進(jìn)行評價(jià)，當(dāng)兩名醫(yī)師意見不一致時(shí)協(xié)商得出統(tǒng)一結(jié)論。對胸部CT特征評價(jià)主要包括以下內(nèi)容：1）病灶大?。簻y量病灶最大截面的最長徑，并分為≤3 cm和＞3 cm組；2）病變位置：分為中心型及周圍型組；3）腫瘤形態(tài)特征：包括有無毛刺征，有無分葉征，有無空泡/空洞征，有無鈣化，有無空氣支氣管征，有無胸膜牽拉，有無胸膜附著；4）腫瘤周圍血管征象：包括有無血管集束征，有無周圍支氣管血管束增粗；5）有無胸腔積液；6）有無心包積液；7）有無周圍肺野實(shí)變；8）有無其它存在惡性可能的肺結(jié)節(jié)：按結(jié)節(jié)發(fā)生位置，分為無、原發(fā)病灶同側(cè)肺葉結(jié)節(jié)、原發(fā)病灶對側(cè)肺葉結(jié)節(jié)；9）有無癌性淋巴管炎。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。應(yīng)用GraphPad Prism 7.0軟件繪制生存曲線。各組之間率的比較采用χ2檢驗(yàn)及Fisher精確檢驗(yàn)，連續(xù)變量采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)行分析。使用Kaplan-Meier法進(jìn)行單因素生存分析并使用Log-rank 法進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，Cox單因素比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對各因素的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）進(jìn)行計(jì)算；將單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的特征納入Cox 多因素比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行分析。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

截止至2018年12月，34 例患者進(jìn)展，12 例至截止時(shí)間為PR 或SD，mPFS 為10 個(gè)月。緩解組30 例（PR 30例，66.7%），未緩解組15例（SD 7例，PD 8例，33.3%），無CR 患者，另外2 例患者（含2 例腦轉(zhuǎn)移患者）最佳療效不可評價(jià)。各臨床特征在緩解組及未緩解組中差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。單因素生存分析結(jié)果顯示，PFS與各臨床特征之間無相關(guān)性（表2）。

表2 經(jīng)克唑替尼治療患者臨床特征與預(yù)后的關(guān)系

2.2 胸部CT特征與療效

單因素分析顯示，各胸部CT 特征與療效之間的關(guān)系差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

2.3 胸部CT特征與預(yù)后

使用Kaplan-Meier法及Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素生存分析，結(jié)果表明，在CT特征中，患者PFS與腫瘤的大小（HR=2.486，95%CI：1.201～5.145；P=0.009）、位置（HR=3.219，95%CI：1.517～6.833；P=0.002）、肺實(shí)變（HR=2.962，95%CI：1.413～6.209；P=0.002）、胸腔積液（HR=3.180，95%CI：1.484～6.812；P=0.001）及癌性淋巴管炎（HR=2.674，95%CI：1.109～6.447；P=0.019）相關(guān)。腫瘤較大（＞3 cm）、中央型、存在實(shí)變、存在胸腔積液或存在癌性淋巴管炎提示患者PFS相對較短（圖1）。將上述特征納入Cox多因素比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，結(jié)果顯示，病變位置（HR=3.219，95%CI：1.517～6.833；P=0.002）為克唑替尼治療晚期NSCLC的唯一獨(dú)立預(yù)后預(yù)測因素（表4，圖2）。

表3 克唑替尼治療NSCLC療效與胸部CT特征的關(guān)系

圖1 各胸部CT特征與患者PFS的關(guān)系

表4 克唑替尼治療NSCLC預(yù)后與胸部CT特征的關(guān)系

表4 克唑替尼治療NSCLC預(yù)后與胸部CT特征的關(guān)系（續(xù)表4）

圖2 1例中央型非小細(xì)胞肺癌胸部CT圖像

3 討論

克唑替尼于2011年通過美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，是第一代治療ALK 重排陽性NSCLC 的靶向藥物。臨床試驗(yàn)表明，盡管克唑替尼治療ALK重排陽性的晚期NSCLC患者PFS明顯優(yōu)于化療，但兩者治療后的總生存期（overall survival，OS）無顯著差異（P=0.978）［17］。能夠在治療前對療效進(jìn)行預(yù)測，判斷患者是否可以獲得較長的PFS，對臨床治療方案的選擇具有重要意義。目前已有多項(xiàng)研究認(rèn)為影像特征對腫瘤的治療及預(yù)后具有一定的預(yù)測價(jià)值，但關(guān)于CT 特征與克唑替尼療效及預(yù)后關(guān)系的研究較少，目前尚處于初步研究階段［14，18-20］。

本研究中，臨床特征對克唑替尼治療ALK 重排陽性晚期NSCLC 的療效及預(yù)后均不具有預(yù)測價(jià)值。在一項(xiàng)I期臨床實(shí)驗(yàn)中，Camidge等［8］研究結(jié)果表明患者客觀反應(yīng)與性別、年齡及一線、二線治療無關(guān)，與本研究結(jié)果相一致。中樞神經(jīng)系統(tǒng)是晚期NSCLC常見的轉(zhuǎn)移部位，據(jù)報(bào)道，20%～30%NSCLC 患者在初診時(shí)已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移［21-22］。研究認(rèn)為，克唑替尼的血腦屏障通過率較低，因此在治療過程中極易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展［23］。為了探究用藥前腦轉(zhuǎn)移是否影響克唑替尼治療的療效和預(yù)后，將腦轉(zhuǎn)移這一因素納入研究。結(jié)果表明，存在腦轉(zhuǎn)移患者與無腦轉(zhuǎn)移患者的療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.491）。盡管有腦轉(zhuǎn)移者與無腦轉(zhuǎn)移者相比mPFS較短，但兩者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（8個(gè)月vs.11個(gè)月，P=0.865）。Costa等［21］研究中分析了臨床試驗(yàn)PROFILE 1005 和1007 中的888例經(jīng)克唑替尼治療的ALK重排型NSCLC患者，包含275 例（31%）腦轉(zhuǎn)移患者，其研究結(jié)果顯示，治療前有無腦轉(zhuǎn)移在疾病控制率、ORR以及PFS等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

目前，尚缺乏針對CT 特征與克唑替尼療效之間關(guān)系的研究報(bào)道。王毓洲等［24］研究顯示，在37 例含有EGFR 突變的晚期NSCLC 患者中，有胸腔積液、肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)量在3 個(gè)以上及病灶呈中等以上強(qiáng)化者經(jīng)EGFR-TKIs 治療后療效更優(yōu)。而本研究認(rèn)為，單獨(dú)使用胸部CT形態(tài)特征對克唑替尼療效尚不具有提示或預(yù)測的價(jià)值。治療前胸部CT特征對靶向藥物治療NSCLC 的療效是否具有預(yù)測價(jià)值尚需進(jìn)一步研究。

有研究提示，中央型肺癌在ALK 重排型NSCLC中的發(fā)生率比ALK陰性更高［14，25］。在本研究中，病變位置可作為預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素，中央型是預(yù)后的危險(xiǎn)因素。另外，病灶大小、肺實(shí)變、胸腔積液及癌性淋巴管炎等CT征象均與患者PFS具有相關(guān)性。在Choi等［15］研究中，腫瘤較?。ā? cm；HR=1.02，95%CI：1.01～1.03；P＜0.01）、結(jié)節(jié)型（HR=0.55，95% CI：0.34～0.88；P=0.01）、周圍型（HR=0.62，95% CI：0.42～0.93；P=0.02）提示EGFR-TKIs 治療后具有較長PFS，與本研究結(jié)果相近。Yamamotco等［14］對37例ALK陽性NSCLC胸部CT特征進(jìn)行分析，單因素生存分析顯示腫瘤周圍雜亂的血管征象提示預(yù)后不良（HR=2.437，95%CI：1.00～5.85；P=0.041）。本研究中分析了血管集束征和周圍支氣管血管束增粗兩個(gè)血管特征，單因素生存分析顯示兩者均非預(yù)后預(yù)測因子，盡管具有周圍支氣管血管束增粗的患者有預(yù)后較差的趨勢，然而此差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（8 個(gè)月vs.16 個(gè)月，P=0.067）。另外，部分研究顯示，相較于ALK重排陰性或EGFR突變NSCLC患者，大量胸腔積液、癌性淋巴管炎在ALK 陽性者胸部CT 中更常見［14，26-27］，但上述研究未涉及CT特征與預(yù)后相關(guān)性研究。胸腔積液及癌性淋巴管炎提示癌癥胸膜轉(zhuǎn)移及肺內(nèi)淋巴管轉(zhuǎn)移，也許是導(dǎo)致PFS較短的原因。

綜上所述，治療前胸部CT 特征對克唑替尼治療ALK 重排陽性的晚期NSCLC 預(yù)后具有一定預(yù)測價(jià)值，病變位置為預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素。