胡曉萌 喬宇 韓朵蘭 周旋 王旭東 張侖
近年甲狀腺癌的發(fā)病率和檢出率全球性增高。有研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌的發(fā)病率以每年3%的速度增長[1-2]。甲狀腺癌可分為乳頭狀甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌、甲狀腺未分化癌、低分化甲狀腺癌等。其中,甲狀腺乳頭狀癌占絕大多數(shù),約85%[3]。有報道[4-5]甲狀腺乳頭狀癌具有較早的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移傾向,其中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達(dá)50%。本研究通過分析甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險因素,篩選淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危險因素患者,從而為手術(shù)方式的選擇提供參考價值,并探討甲狀腺功能檢測指標(biāo)的血清水平變化在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移判斷中的臨床意義。
選取2016年1月至2016年12月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院行甲狀腺切除術(shù)的1 835例行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃或側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)的甲狀腺乳頭狀癌患者。
1.2.1 研究方法 所有納入病例術(shù)前均行甲狀腺功能檢測。甲狀腺功能檢測以天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院實驗室標(biāo)準(zhǔn)劃定各項指標(biāo)參考范圍:促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)0.51~4.85 mU/L、甲狀腺球蛋白(thynglobulin,Tg)1.15~130.70 μg/L、抗甲狀腺球蛋白抗體(anti-thyroid stimulating hormone,anti-TG)0~4.10 IU/mL 以及抗甲狀腺過氧化物酶抗體(anti-thyroid peroxidase antibody,anti-TPO)0~9.00 IU/mL。TSH根據(jù)實驗室參考范圍上下限及四分位數(shù)進(jìn)行分組,并根據(jù)組間差異有無統(tǒng)計學(xué)意義進(jìn)行分組,調(diào)整后分為3個水平等級:≤1.00、1.00~5.00、>5.00 mU/L;anti-TG和anti-TPO根據(jù)實驗室參考范圍上下限、四分位數(shù)及參考文獻(xiàn)[6]進(jìn)行分組,根據(jù)組間差異有無統(tǒng)計學(xué)意義進(jìn)行分組調(diào)整后,anti-TG分為3個水平等級:≤4.10、4.10~100.00、>100.00 IU/mL;anti-TPO分為3個水平等級:≤9.00、9.00~100.00、>100.00 IU/mL;Tg根據(jù)實驗室參考范圍上下限、中位數(shù)及四分位數(shù)分為5 個等級:≤1.15、1.15~9.00、9.00~16.66、16.66~130.70、>130.70 μg/L。
1.2.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn) 1)初次行甲狀腺癌手術(shù);2)術(shù)后病理證實為甲狀腺乳頭狀癌;3)術(shù)前均檢測甲狀腺功能;4)手術(shù)方式為一側(cè)甲狀腺腺葉或全甲狀腺切除+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)或側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù);5)具有完整臨床及病理資料。中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)的范圍上界至甲狀軟骨,下界達(dá)胸腺,外側(cè)界為頸動脈鞘內(nèi)側(cè)緣,包括氣管前、氣管旁、喉前淋巴結(jié)等。側(cè)頸淋巴結(jié)清掃范圍根據(jù)美國耳鼻喉頭頸外科學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ區(qū)。術(shù)中在有效保留甲狀旁腺及喉返神經(jīng)功能的情況下行病灶同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。若術(shù)前B超發(fā)現(xiàn)有側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,則術(shù)中清除病灶側(cè)頸淋巴結(jié)。
實驗數(shù)據(jù)分析采用SAS 9.4 統(tǒng)計學(xué)軟件,結(jié)果采用χ2檢驗,多因素分析采用非條件Logistic 回歸模型分析。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。
1 835 例行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃或側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)的甲狀腺乳頭狀癌患者中,男性390例(21.25%)、女性1 445例(78.75%),男女比例約為1∶4;平均年齡45(12~78)歲,其中年齡<45歲909例(49.54%),≥45歲926例(50.46%)。腫瘤直徑≤10 mm 1 215例(66.21%),>10 mm 620例(33.79%)。多灶性患者占比為34.44%(632例)。所有病例中,中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為54.88%(1 007例),側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為20.22%(371例)。
如表1所示,男性患者的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于女性患者(P<0.05)。年齡≥45歲者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移425例,轉(zhuǎn)移率為45.90%;年齡<45歲者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移582例,轉(zhuǎn)移率為64.03%,說明年齡與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性,且年齡<45歲者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高(P<0.000 1)。腫瘤直徑≤10 mm者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移568例,轉(zhuǎn)移率為46.75%;腫瘤直徑>10 mm者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移439例,轉(zhuǎn)移率為70.81%,提示腫瘤直徑與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性,腫瘤直徑>10 mm者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高(P<0.001)。吸煙者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移117例,轉(zhuǎn)移率為71.34%,非吸煙者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移890例,轉(zhuǎn)移率為53.26%,提示吸煙者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高(P<0.000 1)。同樣,多灶性、Tg>130.70 μg/L、anti-TG>100.00 IU/mL者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均較高(P<0.05)。anti-TPO>100.00 IU/mL者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低。多因素分析表明,男性、年齡<45歲、腫瘤直徑>10 mm、多灶性、anti-TG>100.00 IU/mL是甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素(表2)。值得注意的是,anti-TPO>100.00 IU/mL是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的保護(hù)性因素(OR=0.658,95%CI:0.463~0.936)。
本研究術(shù)前超聲診斷側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為陰性的患者認(rèn)為無側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,納入1 835 例病例中經(jīng)術(shù)后病理確診的側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者371 例,轉(zhuǎn)移率20.22%。單因素分析提示(表3),男性、年齡<45歲、腫瘤直徑>10 mm、Tg>130.70 μg/L、anti-TG>100.00 IU/mL、多灶性和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高(P<0.05)。多因素分析表明(表4),男性、年齡<45歲、腫瘤直徑>10 mm、多灶性、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、anti-TG>100.00 IU/mL、Tg>130.70 μg/L是甲狀腺乳頭狀癌側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。
表1 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況與臨床資料相關(guān)性分析
表2 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析
表3 側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況與臨床資料相關(guān)性分析
表4 側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析
近年來,甲狀腺癌的檢出率逐年上升[1]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是分化型甲狀腺癌最主要的轉(zhuǎn)移途徑并遵循一定的模式,主要是由中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移至側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)[7]。本研究中,中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為54.88%,與相關(guān)報道一致[4-5]。Lee等[8]發(fā)現(xiàn)男性、年齡<45歲、腫瘤直徑>10 mm是甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。本研究對1 835 例甲狀腺乳頭狀癌進(jìn)行回顧性分析結(jié)果與上述報道一致。有研究報道,中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素,而且隨著中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目增多,側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率增加[9-10]。在本研究中同樣得出中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是甲狀腺乳頭狀癌側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素的結(jié)論(OR=5.953,95%CI:4.157~8.524)。
甲狀腺乳頭狀癌的主要治療方式是手術(shù)治療。對中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移高危因素的人群行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃可以避免復(fù)發(fā)再手術(shù)時損傷甲狀旁腺及喉返神經(jīng)[11-12]。因此術(shù)前對頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的判斷尤為重要。由于TSH與甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切,因此本研究嘗試討論甲狀腺功能檢測中其他指標(biāo)與甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系,包括TSH、Tg、anti-TG以及anti-TPO等。
TSH 對甲狀腺功能異常的變化反應(yīng)靈敏。部分研究[13-14]認(rèn)為,TSH水平的升高是甲狀腺癌發(fā)生的危險因素。因此本研究對血清TSH 進(jìn)行研究,結(jié)果提示TSH水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系無相關(guān)性。Tg是分化型甲狀腺癌的重要腫瘤標(biāo)志物[15]。本研究觀察不同濃度閾值對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響,發(fā)現(xiàn)Tg 與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無相關(guān)性。當(dāng)Tg>130.70 μg/L 時其與側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性。由于在本研究中大多數(shù)患者術(shù)前甲狀腺球蛋白水平不高,約97%患者屬于正常范圍。這種情況的發(fā)生可能因為anti-TG 的存在干擾甲狀腺球蛋白的檢測[16]。所以在本研究中甲狀腺球蛋白對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響結(jié)果存在誤差,仍需進(jìn)一步驗證。
anti-TG 和anti-TPO 是甲狀腺自身免疫抗體,與甲狀腺癌的發(fā)生關(guān)系密切[17-18]。在本研究中單因素分析結(jié)果提示anti-TG>100.00 IU/mL 與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)及側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān);anti-TPO>100.00 IU/mL與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有相關(guān)性。進(jìn)一步行多因素分析結(jié)果顯示,anti-TG>100.00 IU/mL 是甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素;anti-TPO>100.00 IU/mL 則是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的保護(hù)性因素(OR=0.658,95%CI:0.463~0.936)。
綜上所述,對于男性、年齡<45 歲、多灶性、腫瘤直徑>10 mm的患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高。術(shù)前血清anti-TG 升高提示頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,anti-TPO 在高水平時則提示發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移幾率較小。因此術(shù)前甲狀腺功能的檢查對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷具有指導(dǎo)意義。本研究數(shù)據(jù)為回顧性分析,尚需前瞻性研究進(jìn)一步證實。