文潔 康文焱 鄧文明 楊倩 劉周 李麗韋素嵐 鐘貽洪 羅德紅

作者單位：518116 深圳 1國家癌癥中心/國家腫瘤臨床研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院；100021 北京 2國家癌癥中心/國家腫瘤臨床研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院

在全球范圍內(nèi)，乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤［1］，其治療方案及預(yù)后與其分子亞型密切相關(guān)。乳腺癌分子亞型是根據(jù)其不同的分子特征進(jìn)行分型，臨床主要依據(jù)免疫組化方法檢測雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）和細(xì)胞增殖因子 Ki-67，將乳腺癌分為Luminal A、Luminal B型、HER-2過表達(dá)型及三陰性［2］。目前乳腺癌的分子亞型主要依據(jù)術(shù)后或穿刺活檢免疫組化進(jìn)行診斷，均為有創(chuàng)性檢查。研究表明乳腺磁共振（magnetic resonance，MR）檢查對乳腺癌分期的定性診斷及新輔助化療的療效評估具有重要意義［3］。MR形態(tài)學(xué)和血流動力學(xué)與乳腺癌預(yù)后指標(biāo)存在一定相關(guān)性［4］。本文主要觀察不同分子亞型的乳腺癌MR表現(xiàn)并探討其差異性，以期尋找新的分子亞型診斷方法。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2017年4月至2018年12月在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院行乳腺M(fèi)R檢查的乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴乳腺M(fèi)R檢查前未經(jīng)新輔助化療、放療或手術(shù)治療的患者；⑵MR檢查后經(jīng)手術(shù)或穿刺活檢病理證實(shí)為乳腺癌的患者，并進(jìn)行病變的免疫組化相關(guān)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴病灶太?。ㄐ∮?mm）無法測定ADC值的患者；⑵囊腫、血腫等無強(qiáng)化病變，無法繪制時(shí)間信號強(qiáng)度（time-signal intensity curve，TIC）曲線的患者。最終共69例乳腺癌患者符合標(biāo)準(zhǔn)納入研究，年齡27～76歲，平均48.8歲。

1.2 MR檢查方法

采用西門子1.5T超導(dǎo)磁共振掃描儀，8通道乳腺專用磁共振線圈，患者取俯臥位，雙側(cè)乳腺自然懸垂于乳腺專用線圈內(nèi)。掃描序列及相關(guān)參數(shù)如下：⑴常規(guī)MR掃描。軸位為T1WI平掃不壓脂序列（TR=234ms，TE=4.76 ms，矩陣 269×256，帶寬=220，層厚=5 mm，NEX=1），T2WI壓脂序列（TR=4 000 ms，TE=59 ms，矩陣 378×320，帶寬=252，層厚=5 mm，NEX=2）；矢狀位T2 壓脂序列（TR=3 580 ms，TE=77 ms，矩陣 192×256，帶寬=260，層厚=4 mm，NEX=1）。⑵擴(kuò)散加權(quán)成像掃描。軸位為掃描層面同軸位壓脂序列，采用單次激發(fā) EPI序列（SE-EPI），b 值分別取 0、800 s/mm2。⑶動態(tài)增強(qiáng)掃描。注射顯影劑（Gd-DTPA），注射速率為2～3 mL/s，按 0.2 mL/kg計(jì)算劑量；采用3D橫斷位乳腺容積無間隔掃描技術(shù)進(jìn)行掃描，TR/TE由機(jī)器自動設(shè)定，帶寬=410，層厚=1.5 mm，每期掃描時(shí)間40～60 s，1 期平掃，9 期增強(qiáng)。

1.3 圖像處理及數(shù)據(jù)分析

由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的乳腺放射學(xué)診斷醫(yī)師對病灶增強(qiáng)后的形態(tài)、邊緣、強(qiáng)化方式進(jìn)行記錄分析，有爭議則共同協(xié)商解決。將MR掃描獲得的圖像傳至后處理工作站，對病變顯示最大層面的腫瘤組織測量ADC值，繪制感興趣區(qū)（region of interest，ROI），避開出血、囊變及壞死區(qū)，每次測量重復(fù)3次取平均值。在病灶實(shí)性強(qiáng)化明顯區(qū)域繪制ROI，自動生成TIC曲線。TIC曲線類型［5］：Ⅰ型持續(xù)型（≥10%初始增強(qiáng)的持續(xù)增強(qiáng)）、Ⅱ型平臺型（峰值達(dá)到±10%初始增強(qiáng)后的恒定信號強(qiáng)度）或Ⅲ型廓清型（峰值增強(qiáng)后的降低信號強(qiáng)度＞10%初始增強(qiáng)）。病變早期強(qiáng)化率由增強(qiáng)后早期信號強(qiáng)度（SI后）及增強(qiáng)檢查前信號強(qiáng)度（SI前）計(jì)算，病變早期強(qiáng)化率=（SI后-SI前）/SI前×100%。

1.4 病理指標(biāo)

所有病例均由手術(shù)或穿刺活檢病理證實(shí)，并行免疫組化進(jìn)行分子分型。分子分型根據(jù)2017年St Gallen專家共識會議標(biāo)準(zhǔn)［2］進(jìn)行判讀，ER和PR的結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)如下：陽性腫瘤細(xì)胞≥10%為陽性，＜10%為陰性。HER-2免疫組化染色（-）或（+）判斷為陰性，（+++）判斷為陽性；若結(jié)果為（++），進(jìn)一步行FISH試驗(yàn)，F(xiàn)ISH試驗(yàn)為陽性則判定為HER-2陽性，相反則為陰性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，計(jì)量資料組間比較采用單因素方差分析，若整體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步的多重比較采用Bonferroni檢驗(yàn)。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同分子亞型乳腺癌的基本信息

不同分子亞型乳腺癌的病理學(xué)判定結(jié)果見表1。69例乳腺癌患者共獲得病灶85個(gè)，且病理類型均為原發(fā)性乳腺癌，其中Luminal A型乳腺癌患者9例，共12個(gè)病灶；Luminal B型乳腺癌患者40例，共51個(gè)病灶；HER-2過表達(dá)型乳腺癌患者10例，共12個(gè)病灶；三陰性乳腺癌患者10例，共10個(gè)病灶。其中，3例為雙側(cè)乳腺癌，雙側(cè)病變分子亞型均相同。

本組病例中共62例患者76個(gè)病灶呈腫塊樣強(qiáng)化病變，其中Luminal A型乳腺癌有8例，11個(gè)病灶；Luminal B型乳腺癌35例，44個(gè)病灶；HER-2過表達(dá)型乳腺癌9例，11個(gè)病灶；三陰性乳腺癌10例，10個(gè)病灶。

2.2 不同分子亞型乳腺癌中腫塊樣強(qiáng)化病變的MR形態(tài)學(xué)表現(xiàn)

依據(jù)最新版乳腺磁共振檢查及診斷規(guī)范專家共識［6］對呈腫塊樣強(qiáng)化病變的不同分子亞型乳腺癌的形態(tài)、邊緣及內(nèi)部強(qiáng)化方式進(jìn)行描述，結(jié)果見表2。

由表2可知，不同分子亞型乳腺癌的形態(tài)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=17.006，P=0.002），其中三陰性乳腺癌形態(tài)表現(xiàn)為圓形的比例明顯大于其他三組乳腺癌（40.00%vs10.61%；χ2=6.390，P=0.033）；但形態(tài)表現(xiàn)不規(guī)則的比例均小于其他三組乳腺癌，與Luminal A型和LuminalB型乳腺癌比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.219，P=0.012；χ2=5.479，P=0.033），但與 HER-2 過表達(dá)型乳腺癌比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。不同分子亞型乳腺癌的邊緣差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=25.502，P=0.001），其中三陰性乳腺癌邊緣清晰比例顯著大于其他三組乳腺癌（60.00%vs10.61%；χ2=14.942，P=0.001）；三陰性乳腺癌和HER-2過表達(dá)型乳腺癌邊緣呈毛刺比例均明顯小于Luminal A型乳腺癌（χ2=8.240，P=0.008；χ2=8.441，P=0.007） 和 Luminal B 型乳腺癌（χ2=9.214，P=0.008；χ2=9.992，P=0.003）。不同分子亞型乳腺癌的內(nèi)部強(qiáng)化方式差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 不同分子亞型乳腺癌的病理學(xué)判定結(jié)果Tab.1 Pathological interpretation of different molecular subtypes of breast cancer

表2 不同分子亞型乳腺癌腫塊樣強(qiáng)化病變的MR形態(tài)學(xué)表現(xiàn)Tab.2 MR morphological characteristics of mass-like enhanced lesions in different molecular subtypes

2.3 不同分子亞型乳腺癌MR的動態(tài)增強(qiáng)曲線類型及早期強(qiáng)化率

三陰性乳腺癌的早期強(qiáng)化率低于Luminal A型、Luminal B型、HER-2過表達(dá)型，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。4種分子亞型乳腺癌的TIC曲線均以Ⅱ型平臺型及Ⅲ型廓清型為主，且不同分子亞型乳腺癌的TIC曲線類型差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 不同分子亞型乳腺癌的ADC值比較

三陰性乳腺癌的ADC值低于Luminal A型、Luminal B型、HER-2過表達(dá)型乳腺癌，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.504，P=0.681）。不同分子亞型乳腺癌的ADC值（b值取800 s/mm2）詳見表 4。

表3 不同分子亞型乳腺癌的TIC類型及早期強(qiáng)化率Tab.3 TIC types and early enhancement rates in different molecular subtypes of breast cancer

表4 不同分子亞型乳腺癌的ADC值Tab.4 ADC values in different molecular subtypes of breast cancer

3 討論

乳腺癌是一種高度異質(zhì)性疾病。PEROU等［7］提出根據(jù)免疫組化ER、PR、HER-2及 Ki-67表達(dá)情況，可將乳腺癌分為Luminal A型、Luminal B型、HER-2過表達(dá)型及基底細(xì)胞型/三陰性乳腺癌。研究表明不同分子亞型乳腺癌的治療方式及預(yù)后差異較大［2］。Luminal A型乳腺癌內(nèi)分泌治療有效，但對化療不敏感；Luminal B型乳腺癌內(nèi)分泌治療有效，而化療敏感性易變；HER-2型乳腺癌對分子靶向治療有效；而三陰性乳腺癌對內(nèi)分泌治療及抗HER-2分子靶向治療均無效，但對化療敏感［8］。目前，以分子分型為依據(jù)進(jìn)行個(gè)體化治療是腫瘤精準(zhǔn)治療的趨勢。MR檢查是乳腺病變最常用的補(bǔ)充檢查方法，具有多序列、多參數(shù)、高組織分辨率以及無電離輻射等優(yōu)點(diǎn)，且雙側(cè)乳腺可同時(shí)成像，利于檢出多灶性/多中心病灶或檢出對側(cè)乳腺癌，被認(rèn)為是目前診斷乳腺癌及評估其治療反應(yīng)的最佳成像方式［9］。

有研究表明，具有生物侵襲性的三陰性乳腺癌可能表現(xiàn)為相對良性的形態(tài)學(xué)特征（呈圓形，邊緣光整）［10］，而 LEE 等［11］研究發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺癌更易出現(xiàn)環(huán)形強(qiáng)化。在Luminal型乳腺癌的研究中，有研究者將乳腺癌邊緣分為光滑及不規(guī)則兩種，認(rèn)為不規(guī)則的腫塊邊緣與Luminal型乳腺癌相關(guān)［12］。而徐慧等［4］研究結(jié)果表明，MR形態(tài)、邊緣、內(nèi)部強(qiáng)化與預(yù)后因子HER-2無明顯相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示不同分子亞型乳腺癌的形態(tài)和邊緣差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而內(nèi)部強(qiáng)化方式差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中，三陰性乳腺癌多表現(xiàn)為圓形和不規(guī)則形態(tài)且形態(tài)表現(xiàn)為圓形的比例明顯大于其他三組乳腺癌，清晰邊緣，環(huán)形強(qiáng)化，與上述文獻(xiàn)［10-11］報(bào)道結(jié)果基本一致。而Luminal A型、Luminal B型和HER-2過表達(dá)型多表現(xiàn)為不規(guī)則形態(tài)，邊緣不清晰（包括不規(guī)則和毛刺），不均勻強(qiáng)化，且Luminal型乳腺癌邊緣不清晰比例大于HER-2過表達(dá)型，推測邊緣不清晰可能與Luminal型乳腺癌有關(guān)。此外，HER-2過表達(dá)型乳腺癌邊緣多表現(xiàn)為不規(guī)則。有研究報(bào)道邊緣不規(guī)則腫塊中，其邊緣尚無毛刺改變常提示腫瘤浸潤性生長［6］，但本研究因樣本量較小，HER-2過表達(dá)型乳腺癌所占比例較低，有待增加樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。

MR血流動力學(xué)參數(shù)對鑒別乳腺良、惡性腫瘤有一定作用［4］，但與乳腺癌分子預(yù)后指標(biāo)的相關(guān)性存在爭議。部分學(xué)者認(rèn)為不同分子亞型乳腺癌的TIC曲線具有一定差異性。KAWASHIMA等［12］研究報(bào)道Luminal A型乳腺癌更易出現(xiàn)平臺型TIC曲線及2 min內(nèi)較低的相對信號增強(qiáng)（即早期強(qiáng)化率），Luminal B型、HER-2過表達(dá)型更易出現(xiàn)廓清型TIC曲線及2 min內(nèi)較高的相對信號增強(qiáng)，而三陰性與非三陰性TIC曲線及相對信號增強(qiáng)無差異。而部分研究者［13］認(rèn)為三陰性乳腺癌的TIC曲線與其他分子亞型乳腺癌無明顯差異。另有研究表明［4］，信號增強(qiáng)率可以預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)，但與預(yù)后因子ER、PR、HER-2及Ki-67等的表達(dá)無明顯相關(guān)性。在本組研究中，不同分子亞型乳腺癌的TIC曲線類型及早期強(qiáng)化率的差異亦不顯著。

有學(xué)者認(rèn)為細(xì)胞增殖指數(shù)與ADC值具有一定的相關(guān)性，如MORI等［14］認(rèn)為Ki-67低表達(dá)與高表達(dá)患者的ADC值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但KIM等［15］分析275例單側(cè)乳腺癌患者的術(shù)前MRI表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)高Ki-67與低Ki-67表達(dá)乳腺癌患者ADC值無顯著性差異。SUROV等［16］亦認(rèn)為ADC值不能作為乳腺癌增殖活性和（或）腫瘤分級的替代標(biāo)志物。本研究亦未發(fā)現(xiàn)不同分子亞型乳腺癌中ADC值具有差異，提示ADC值不能鑒別乳腺癌的不同分子亞型。

不同分子亞型乳腺癌的MR表現(xiàn)有一定區(qū)別，MR表現(xiàn)為圓形、邊緣清晰及環(huán)形強(qiáng)化有利于三陰性乳腺癌診斷，Luminal A型、B型乳腺癌更多表現(xiàn)為不規(guī)則形、邊緣毛刺及不均勻強(qiáng)化，HER-2過表達(dá)型更多表現(xiàn)為不規(guī)則形、邊緣不規(guī)則及不均勻強(qiáng)化；但4種分子亞型乳腺癌的TIC曲線、早期強(qiáng)化率及ADC值無明顯差異，因此目前尚不能依據(jù)MR表現(xiàn)直接預(yù)測乳腺癌的分子亞型。鑒于本研究為單中心研究且樣本量較小，有關(guān)結(jié)論尚需進(jìn)一步研究。