丙泊酚中長鏈脂肪乳劑注射液生物等效性及藥效學(xué)分析

詹 甦， 趙昌駿

武漢市第八醫(yī)院麻醉科，湖北武漢430010

丙泊酚麻醉誘導(dǎo)迅速、蘇醒較快，被廣泛應(yīng)用于臨床靜脈麻醉中。但大部分患者在接受丙泊酚靜脈注射過程中會(huì)出現(xiàn)不同程度的疼痛，對(duì)其血液動(dòng)力學(xué)造成不利影響[1]。

目前，臨床所應(yīng)用的丙泊酚多為脂肪乳劑型，以減輕患者注射痛，丙泊酚中長鏈脂肪乳劑注射液改善患者注射痛的作用尤為明顯[2-3]。本研究旨在評(píng)估丙泊酚中長鏈脂肪乳劑注射液的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取30例健康男性志愿者，分為觀察組和常規(guī)組，每組15例。觀察組平均年齡(23.7±1.7)歲，平均體質(zhì)量(67.4±7.46)kg，平均身高(171.5±3.5)cm；常規(guī)組平均年齡(23.5±1.49)歲，平均體質(zhì)量(66.9±6.11)kg，平均身高(172.2±3.57)cm。排除有慢性病史、相關(guān)藥物過敏史、吸煙史、藥物濫用及酗酒史者。入選受試者心電圖、血壓、胸X影像、肝腎功能、大便常規(guī)、血常規(guī)及尿常規(guī)均無異常，入選前7 d內(nèi)無精神類藥物使用史或呼吸道急性感染史；研究前14 d內(nèi)無中西醫(yī)藥物使用經(jīng)歷；研究前3個(gè)月內(nèi)無其他試驗(yàn)或獻(xiàn)血經(jīng)歷。兩組的年齡、體質(zhì)量等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與材料 (1)藥物:德國費(fèi)申尤斯卡比公司所提供丙泊酚中長鏈脂肪乳劑注射液，批號(hào)為16CH0063，產(chǎn)品規(guī)格為200 mg/20 ml；(2)丙泊酚對(duì)照品:廣東清遠(yuǎn)嘉博制藥有限公司提供，產(chǎn)品批號(hào)為091001；(3)麝香草酚對(duì)照品:廣州化學(xué)試劑廠提供，含量＞98%；(4)美國應(yīng)用生物系統(tǒng)公司所生產(chǎn)API4000-Qtrap Mass Spectrometer System；(5)日本島津公司所提供 LC-20ADXR；(6)Aspect Medical Systems，Inc，Newton MA公司所提供Aspect-2000系列腦電雙頻譜指數(shù)(bispectral index，BIS)監(jiān)護(hù)系統(tǒng)。

1.3 研究方法 在Ⅰ期病房對(duì)兩組受試者進(jìn)行初期安置，同意接受飲食控制，禁食時(shí)間≥8 h，禁水時(shí)間≥6 h，洗脫期控制為7 d。于第2日清晨將受試者送入手術(shù)室，按照方案所設(shè)定時(shí)間間隔對(duì)兩組受試者進(jìn)行藥物輸注，受試者空腹取臥位，分別取藥物2 mg/kg經(jīng)由靜脈注射，注射時(shí)間設(shè)定為120 s。 分別于注射前后 2、3、4、6、8、10、20、30、60、90、150、210、360 min時(shí)抽取受試者靜脈血樣3 ml，進(jìn)行常規(guī)抗凝離心處理后，在-20℃下對(duì)分離血漿進(jìn)行保存。血漿樣品處理:取甲醇水(1：1)50 μl同血漿 0.2 ml混合，取8 192 ng/ml內(nèi)標(biāo)溶液50 μl，進(jìn)行30 s渦旋后混合，取乙腈400 μl混合后渦旋處理30 s，在1.3×104r/min速率下進(jìn)行10 min離心處理，抽取上清液，取5 μl作為樣本進(jìn)行分析；質(zhì)譜條件:采用電噴霧離子源作為離子源，電壓設(shè)定為-4 200 V，溫度設(shè)定為500℃，采用負(fù)離子方式進(jìn)行檢測(cè)，采用多反應(yīng)監(jiān)測(cè)模式進(jìn)行掃描，其中選取m/z149.1→m/z106.8(麝香草酚)、m/z177.3→m/z161.2(丙泊酚)進(jìn)行定量分析。內(nèi)標(biāo)麝香草酚和丙泊酚中保留時(shí)間分比為2.6 min、2.8 min，并無明顯差異，空白血漿中的內(nèi)源性物質(zhì)對(duì)內(nèi)標(biāo)麝香草酚和丙泊酚測(cè)定并未形成干擾。取空白血漿0.2 ml及適量內(nèi)標(biāo)溶液、標(biāo)準(zhǔn)系列溶液，按照丙泊酚血漿濃度 10.05、20.10、40.20、100.50、502.50、2 010.00、5 226.00、1.24 ×104ng/ml標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行配置，根據(jù)血漿樣品處理方法相關(guān)步驟進(jìn)行操作，取樣本10 μl，對(duì)色譜圖進(jìn)行觀察記錄。分別將待測(cè)物濃度、待測(cè)物與內(nèi)標(biāo)物峰面積壁紙作為橫、縱坐標(biāo)，采用最小二乘法進(jìn)行回歸運(yùn)算[4-5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究中血藥濃度數(shù)據(jù)采用DAS 2.0處理，其中，實(shí)測(cè)值表示為Cmax和tmax，采用梯形面積法對(duì)曲線下面積(area under the curve，AUC)進(jìn)行計(jì)算。 對(duì) AUC0-∞、AUC0-1、Cmax進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，納入個(gè)體間、周期間、藥物間3個(gè)因素進(jìn)行方差分析，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行雙單側(cè)t檢驗(yàn)和1-2α(α＝0.05)可信區(qū)間分析；tmax則接受 Wilcoxon參數(shù)檢驗(yàn)。根據(jù)PK數(shù)據(jù)處理方法，對(duì)給藥后BIS最低值時(shí)間(tmin-BIS)和給藥25 min內(nèi)BIS-時(shí)間曲線下面積[AUCBIS(0-25)min]進(jìn)行計(jì)算，以血藥濃度-效應(yīng)曲線對(duì)丙泊酚藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)性進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組藥效學(xué)結(jié)果比較 兩組志愿者的AUCBIS(0-25)min、BISmin、意識(shí)消失時(shí)間(t-LOC)、意識(shí)恢復(fù)時(shí)間(t-ROC)、意識(shí)消失持續(xù)時(shí)間(d-TOC)、tmin-BIS等人體藥效學(xué)參數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組藥物藥效學(xué)參數(shù)對(duì)比結(jié)果(±s)

表1 兩組藥物藥效學(xué)參數(shù)對(duì)比結(jié)果(±s)

組別 AUCBIS(0-25)min BISmin tmin-BIS d-TOC t-LOC t-ROC常規(guī)組 1 916.5±169.4 40.2±11.1 2.93±0.71 7.10±3.49 1.82±0.33 8.93±3.27觀察組 1 910.8±130.1 38.9±8.3 2.88±0.82 7.55±2.78 1.84±0.39 9.36±2.74 t值 -0.146 -0.514 -0.252 0.552 0.214 0.552 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.2 兩組藥物藥代動(dòng)力學(xué)比較 由表2可知，兩組志愿者的 tmax、Cmax、AUC0-1、AUC0-∞等藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組AUC0-∞、AUC0-190%可信區(qū)間均在80% ～125%內(nèi)，Cmax90%可信區(qū)間則位于70% ～143%內(nèi)。

表2 兩組藥物人體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)對(duì)比結(jié)果(±s)

表2 兩組藥物人體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)對(duì)比結(jié)果(±s)

組別 tmax Cmax AUC0-1 AUC0-∞常規(guī)組 2.27±0.46 6.42±1.72 1.58±0.26 1.68±0.29觀察組 2.29±0.47 6.49±1.88 1.63±0.31 1.69±0.32 t值 0.167 0.150 0.677 0.127 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 30例受試者均表現(xiàn)出良好耐受性，未觀察到嚴(yán)重不良事件。其中，注射局部疼痛、呼吸抑制、頭痛頭暈、全身乏力、低血壓、前胸皮下紅斑等大部分未進(jìn)行特殊處理自行消失，少數(shù)給予輔助呼吸處理后消失。觀察組注射過程中40%(6/15)發(fā)生注射痛，常規(guī)組60%(9/15)發(fā)生注射痛，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

大部分手術(shù)患者在接受丙泊酚靜脈注射過程中均存在不同程度疼痛表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，對(duì)手術(shù)的順利開展造成不利影響[6]?；诮档陀坞x丙泊酚濃度可有效抑制注射痛，丙泊酚中長鏈脂肪乳劑注射液被應(yīng)用于臨床及試驗(yàn)以探索其藥效學(xué)及生物等效性，從而便于其更為安全、有效地應(yīng)用于臨床麻醉中[7-8]。

生物等效性指的是在相同實(shí)驗(yàn)條件下，相同劑量的可替換藥物或藥學(xué)等效制劑其活性成分吸收速度和程度相當(dāng)這一特性[9-10]。既往研究證實(shí)，生物等效性是評(píng)估活性成分相同的不同制劑質(zhì)量評(píng)估的重要依據(jù)，對(duì)丙泊酚中長鏈脂肪乳劑注射液進(jìn)行生物等效性及藥效學(xué)研究對(duì)于臨床開發(fā)及應(yīng)用具有關(guān)鍵的指導(dǎo)意義[11]。

本研究通過兩階段交叉給藥試驗(yàn)以排除受試者個(gè)體因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。對(duì)照藥物和試驗(yàn)藥物的AUC0-∞、AUC0-190%可信區(qū)間均在80% ～125%區(qū)間范圍內(nèi)，Cmax90%可信區(qū)間則位于70%～143%范圍內(nèi)，上述結(jié)果作為藥代動(dòng)力學(xué)的主要評(píng)估參數(shù)提示對(duì)照藥物與丙泊酚中長鏈脂肪乳劑注射液具備相當(dāng)?shù)娜梭w生物等效性。BIS作為腦功率譜參數(shù)可有效反映原始腦電的非線性關(guān)系，也可準(zhǔn)確的對(duì)手術(shù)過程中患者意識(shí)狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，在麻醉深度檢測(cè)方面具有較高的可靠性。本研究顯示，對(duì)照藥物和試驗(yàn)藥物t-LOC、t-ROC、d-TOC、tmin-BIS比較無明顯差異，表明丙泊酚中長鏈脂肪乳劑注射液和對(duì)照藥物在發(fā)揮最大麻醉效果時(shí)其快慢程度基本一致，二者麻醉程度并無明顯差異，提示兩種藥物藥效學(xué)相當(dāng)。同時(shí)，兩種藥物均表現(xiàn)出較好的安全性，30例受試者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。且兩種藥物所引起注射痛發(fā)生率及疼痛程度間并無明顯差異，與相關(guān)報(bào)道一致[7-9]。需要注意的是，盡管本研究中丙泊酚中長鏈脂肪乳劑注射液和對(duì)照藥物在藥學(xué)效應(yīng)、藥物安全性方面表現(xiàn)相當(dāng)，但是受到樣本量的影響，其結(jié)果仍有待于進(jìn)一步完善。

綜上所述，丙泊酚中長鏈脂肪乳劑注射液麻醉效果佳，藥代動(dòng)力學(xué)分析其具有代謝迅速的特點(diǎn)，且給藥后受試者BIS變化較快，與參比對(duì)照藥物具有相當(dāng)?shù)乃幮W(xué)特性及生物等效性。