高 維，胡 紅

作者單位:北京100853，解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心呼吸科

支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱(chēng)哮喘) 以慢性氣道炎癥為特征，臨床上表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急、胸悶、咳嗽等癥狀，常在夜間和清晨發(fā)作、加劇，同時(shí)伴有可變的氣流受限。哮喘是一種異質(zhì)性疾病。老年哮喘的定義分為狹義和廣義:狹義是指≥65歲新發(fā)生的哮喘，不包括65 歲以前發(fā)病的哮喘，也稱(chēng)為晚發(fā)老年哮喘。廣義是指年齡在≥65 歲的所有哮喘患者，包括既往有兒童期哮喘或成年后罹患哮喘，延續(xù)發(fā)病至老年，也稱(chēng)為早發(fā)老年哮喘。衰老可引起呼吸系統(tǒng)結(jié)構(gòu)改變、肺功能下降、氣道對(duì)刺激的反應(yīng)閾值降低以及免疫功能減弱，故老年人易患哮喘。老化會(huì)使老年哮喘患者產(chǎn)生恐懼、抑郁、認(rèn)知障礙、社會(huì)隔離等，易造成老年哮喘漏診和誤診。目前全球至少3 億哮喘患者，中國(guó)哮喘患者約3000 萬(wàn)人。目前全球老年哮喘的患病率約為4.5%～12.7%[1]，我國(guó)老年哮喘的患病率尚不清楚。與年輕人相比，老年哮喘患者的總體死亡風(fēng)險(xiǎn)增加5 倍以上[2]。目前的全球哮喘防治倡議GINA 指南及我國(guó)支氣管哮喘基層診療指南主要針對(duì)成人、青少年及兒童，但不包括老年患者[3-4]。老年哮喘的正確診斷率低，誤診率高，患者往往病情更重，醫(yī)療負(fù)擔(dān)更大，死亡率更高，預(yù)后更差。本文綜述老年哮喘的診斷與治療，以期提高其確診率及治療效果。

1 老年哮喘的診斷及鑒別診斷

1.1 老年哮喘臨床表現(xiàn)特點(diǎn)

1.1.1 臨床癥狀不典型，病情重:臨床多表現(xiàn)為活動(dòng)后或夜間發(fā)作性喘息、氣急、胸悶或咳嗽，但常缺乏特異性[5]。夜間癥狀更明顯，需與心功能不全相鑒別。老年人由于抑郁、認(rèn)知障礙等原因，可能會(huì)推遲醫(yī)療就診。體檢時(shí)常為陰性體征，因此胸部聽(tīng)診無(wú)哮鳴音并不能排除哮喘。誘發(fā)因素復(fù)雜，以呼吸道感染最常見(jiàn)，秋冬寒冷季節(jié)多發(fā)，冷空氣、運(yùn)動(dòng)、藥物過(guò)敏(阿司匹林等非甾體類(lèi)抗炎藥及β-受體阻斷劑) 等可誘發(fā)哮喘發(fā)作，且易發(fā)生重癥哮喘，甚至出現(xiàn)呼吸衰竭及肺心病。并發(fā)癥和伴發(fā)病較多，主要包括鼻炎/鼻竇炎、胃食道反流癥、慢阻肺、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征或其他睡眠疾病、焦慮抑郁狀態(tài)、骨質(zhì)疏松、高血壓、糖尿病、缺血性心臟病、腦血管病、腫瘤等。

1.1.2 老年哮喘表型的區(qū)分:根據(jù)發(fā)病年齡及病程分為早發(fā)型和晚發(fā)型老年哮喘[6]。前者為兒童期發(fā)病，常有過(guò)敏性疾病史和/或家族史(如濕疹，過(guò)敏性鼻炎、食物或藥物過(guò)敏)，氣道可逆性較好，誘導(dǎo)痰或病理學(xué)顯示氣道較多嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)，但因病程較長(zhǎng)，一般病情相對(duì)較重，肺功能較差。后者發(fā)病年齡≥65 歲，與早發(fā)老年哮喘相比，過(guò)敏史較少，吸煙者較多，哮喘在夜間發(fā)作較多，病情相對(duì)較輕，肺功能較好，但隨年齡增長(zhǎng)肺功能逐漸下降及氣道可逆性變差，氣道以中性粒細(xì)胞和/或嗜酸粒細(xì)胞增多為主，常合并有鼻炎/鼻竇炎及抑郁焦慮狀態(tài)等。其他表型還包括:(1) 與肥胖相關(guān)的哮喘；(2) 固定性氣流受限型哮喘；(3) 與吸煙相關(guān)的哮喘；(4) 哮喘-慢阻肺重疊(ACO)[7]等。這些表型的區(qū)分有利于識(shí)別其特征性表現(xiàn)，明確發(fā)病機(jī)制，更有針對(duì)性地進(jìn)行治療及判斷預(yù)后。

1.2 老年哮喘輔助檢查

1.2.1 肺功能檢查:老年哮喘患者更需要進(jìn)行肺功能檢查以客觀診斷哮喘。在臨床實(shí)踐中，老年哮喘患者肺功能的檢測(cè)率及質(zhì)量較低。然而，超過(guò)90%的老年患者在接受訓(xùn)練后，能順利完成肺功能檢測(cè)[8]。衰老可使肺功能下降，即使是健康老人，一秒用力呼氣容積/用力肺活量的比值 (FEV1/FVC) 也可能＜70%，因此使用吸藥后FEV1/FVC＜70%的標(biāo)準(zhǔn)可降低錯(cuò)誤率。因6 s 用力呼氣容積(FEV6) 易獲得，F(xiàn)EV6/FVC 可作為FEV1/FVC 的替代[9]，而5%的正常范圍低限也可作為老年患者的參考指標(biāo)[10]。最大呼氣流量(PEF) 在一些配合度差、肌肉力量弱的老年患者中變異率增高，易引起錯(cuò)誤判讀。如果肺功能檢查無(wú)氣流阻塞，則需進(jìn)一步行支氣管激發(fā)試驗(yàn)，然而氣道反應(yīng)性增高在老年人中十分常見(jiàn)，因此該試驗(yàn)對(duì)老年患者的準(zhǔn)確性會(huì)有所下降[10]。

1.2.2 生物標(biāo)志物:呼出氣一氧化氮(FeNO) 與Th2 細(xì)胞調(diào)節(jié)的氣道炎癥反應(yīng)呈正相關(guān)。FeNO 增高，通常和嗜酸粒細(xì)胞性炎癥相關(guān)，F(xiàn)eNO＞50 ppb可能與吸入型糖皮質(zhì)激素(ICS) 反應(yīng)良好相關(guān)。與年輕哮喘(18～30 歲) 患者相比，高齡哮喘患者(80 歲以上) 具有更高的FeNO[11]。Columbo 等[12]發(fā)現(xiàn)FeNO 并不與老年哮喘的癥狀、肺功能或急性發(fā)作有關(guān)。目前認(rèn)為老年哮喘患者FeNO 的價(jià)值與年輕患者相似。老年哮喘多為中性粒細(xì)胞性氣道炎癥，但痰中性粒細(xì)胞比例增多也多見(jiàn)于年輕的嚴(yán)重哮喘患者。老年過(guò)敏性哮喘患者誘導(dǎo)痰中的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量與年輕患者相似，但其功能下降[13]。血清總IgE 及特異性IgE 升高、過(guò)敏原檢測(cè)陽(yáng)性是過(guò)敏性哮喘患者簡(jiǎn)便易行的檢測(cè)方法，雖然老年患者血清總IgE 水平總體低于年輕患者，但較非過(guò)敏性老年患者高[14]。血IL-8 水平與中性粒細(xì)胞性炎癥和哮喘嚴(yán)重程度相關(guān)，適合作為監(jiān)測(cè)老年哮喘病情的標(biāo)志物，但并不能準(zhǔn)確鑒別哮喘與慢阻肺[15]。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)針對(duì)老年哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)，參考《支氣管哮喘基層診療指南(2018年) 》[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)符合可變的呼吸道癥狀和體征，及可變的呼氣氣流受限的客觀證據(jù)，并除外其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶和咳嗽，可診斷為哮喘。因老年哮喘患者臨床癥狀及體征不典型，應(yīng)注意詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史，并且應(yīng)重視肺功能及支氣管舒張?jiān)囼?yàn)等客觀檢查，此外，過(guò)敏原檢測(cè)陽(yáng)性、血清特異性IgE 及總IgE 升高、FeNO 升高、外周血及誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高等將有助于診斷哮喘及表型分類(lèi)。

1.4 鑒別診斷

老年哮喘需要與左心功能不全、慢阻肺、上氣道阻塞性疾病、胃食管反流、支氣管擴(kuò)張、嗜酸粒細(xì)胞肉芽腫性血管炎、變應(yīng)性支氣管肺曲霉病等相鑒別，表1 列出了老年哮喘與常見(jiàn)鑒別疾病的特點(diǎn)。

2 老年哮喘的治療

老年哮喘的治療目標(biāo)是控制癥狀、預(yù)防未來(lái)發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，維持正常的活動(dòng)水平，并盡可能減少肺功能不可逆損害和藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

2.1 藥物治療

2.1.1 糖皮質(zhì)激素:ICS 仍是首選的一線治療藥物，2019 GINA 不僅繼續(xù)支持ICS 作為各級(jí)哮喘控制的基本用藥，還將低劑量ICS＋福莫特羅列入首選的緩解用藥中。然而其副作用在老年患者中更為常見(jiàn)，尤其當(dāng)使用高劑量ICS 時(shí)，藥物局部蓄積引起發(fā)聲障礙、口腔念珠菌感染的風(fēng)險(xiǎn)高[16]，因此應(yīng)注意在控制病情的基礎(chǔ)上盡量應(yīng)用低劑量ICS?？诜瞧べ|(zhì)激素多用于哮喘急性加重或重癥哮喘，可導(dǎo)致老年骨質(zhì)疏松，白內(nèi)障、青光眼、血糖控制不佳、帶狀皰疹等。

表1 老年哮喘與其他疾病的鑒別要點(diǎn)Table 1 Identification of asthma in the elderly and other diseases

2.1.2 β2受體激動(dòng)劑:短效β2受體激動(dòng)劑是緩解輕中度哮喘急性癥狀的首選藥物，然而大劑量可引起心動(dòng)過(guò)速和快速性心律失常、骨骼肌震顫和低鉀血癥等。研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)接受長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(LABA) 治療的患者呼吸相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[17-18]，因此不建議單獨(dú)使用，目前支持LABA 與ICS 聯(lián)合是安全有效的。

2.1.3 抗膽堿能藥物:長(zhǎng)效膽堿能受體阻斷劑(LAMA) 作為附加藥物，可使一些ICS/LABA 效果不明顯的患者獲益[19]。一些研究還發(fā)現(xiàn)LAMA＋I(xiàn)CS 效果優(yōu)于ICS 劑量加倍，且不劣于ICS ＋LABA[20-21]。在ICS＋LABA 基礎(chǔ)上增加LAMA 可明顯改善老年患者肺功能，對(duì)哮喘-慢阻肺重疊患者尤為適用[22]。閉角型青光眼、前列腺增生或膀胱頸部梗阻的患者需謹(jǐn)慎選擇。

2.1.4 白三烯拮抗劑(LTRA):抗炎治療的二線選擇或附加藥物，老年人耐受性好、安全性高，但肺功能及癥狀的改善不如青少年及成人明顯[16]，老年哮喘患者添加孟魯司特比單用低劑量ICS 更能減少哮喘急性發(fā)作[23]。

2.1.5 茶堿:常見(jiàn)不良反應(yīng)惡心、嘔吐、心率增快、心律失常等，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血液的茶堿濃度。在需要同服多種藥物的老年患者中，毒副作用更易發(fā)生。

2.1.6 靶向藥物:包括抗IgE 單克隆抗體和抗IL-5單克隆抗體等?？笽gE 單克隆抗體適用于中-重度過(guò)敏性哮喘，可顯著改善未控制過(guò)敏性老年哮喘患者的肺功能，降低急性發(fā)作率和住院率[24-25]?？笽L-5 單克隆抗體主要針對(duì)中重度嗜酸粒細(xì)胞型哮喘患者，然而這些藥物價(jià)格昂貴，且缺乏老年哮喘的療效和安全性數(shù)據(jù)資料。

2.2 其他治療

2.2.1 一般治療:環(huán)境控制包括脫離及避免接觸過(guò)敏原、戒煙及避免香煙暴露，避免使用可能引發(fā)哮喘或?qū)е孪又氐姆晴摅w類(lèi)抗炎藥如阿司匹林等，體育鍛煉，健康飲食。

2.2.2 抗原免疫治療:當(dāng)前唯一針對(duì)IgE 介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)機(jī)制的治療方法，適用于變應(yīng)原明確，且在嚴(yán)格的環(huán)境控制和規(guī)范藥物治療后仍控制不良的過(guò)敏性哮喘患者，但不推薦用于中、重度持續(xù)性或未控制的哮喘[26]。兒童患者效果優(yōu)于成人。因其療程較長(zhǎng)，老年哮喘患者需要慎重選擇。

2.2.3 支氣管熱成型術(shù):利用射頻消融的原理，消融氣道平滑肌從而治療哮喘的新技術(shù)。2010年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA) 批準(zhǔn)將支氣管熱成形術(shù)用于治療18 歲以上、應(yīng)用足量吸入糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑后仍無(wú)法有效控制癥狀的重度哮喘患者。我國(guó)于2014年也正式批準(zhǔn)將該技術(shù)應(yīng)用于臨床。目前老年哮喘患者臨床數(shù)據(jù)較少，仍需要大規(guī)模、多中心、雙盲的臨床試驗(yàn)研究來(lái)驗(yàn)證其長(zhǎng)期有效性與安全性。

2.3 并發(fā)癥的治療

應(yīng)重視老年患者并發(fā)癥并積極治療，包括胃食管反流病、上呼吸道疾病(過(guò)敏性和非過(guò)敏性鼻炎) 的治療，以及肥胖患者減重等，均有利于哮喘的控制[27]。

3 老年哮喘的管理

老年哮喘應(yīng)依據(jù)“評(píng)估—治療—監(jiān)測(cè)” 這一管理策略持續(xù)不斷的調(diào)整治療[10]。病情評(píng)估要兼顧癥狀控制和未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。由于老年哮喘患者罹患多種疾病，因此應(yīng)采用多學(xué)科干預(yù)對(duì)患者進(jìn)行多維評(píng)估[10]。

4 總結(jié)

老年哮喘患者是不容忽視的特殊群體，目前存在臨床重視不足、診斷率低、治療不及時(shí)、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)匱乏等問(wèn)題，其診斷及治療仍面臨諸多挑戰(zhàn)。建議今后老年哮喘的研究方向:(1) 細(xì)化臨床表型分類(lèi)，研究其發(fā)生機(jī)制；(2) 尋找特異性生物標(biāo)志物，明確診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3) 評(píng)估老年哮喘患者的藥物治療效果及與年輕患者間的療效差異；(4) 研究老年哮喘患者的藥物遺傳學(xué)靶點(diǎn)；(5) 為老年哮喘患者研發(fā)更簡(jiǎn)單、安全的給藥系統(tǒng)。