尤含笑，趙久良，孫伊多，李夢濤，曾小峰

作者單位:100730 北京，中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科風濕免疫病學教育部重點實驗室

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE) 是一種自身抗體介導(dǎo)的，累及多系統(tǒng)、多器官的彌漫性結(jié)締組織病，其臨床表現(xiàn)各異，病情復(fù)雜，青年女性多見。大樣本臨床調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，SLE 患者發(fā)生靜脈血栓(venous thromboembolism，VTE) 事件，包括肺栓塞 (pulmonary embolism，PE) 和深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)的風險顯著增加，其PE、DVT 的發(fā)生率分別為正常人的14 倍和11 倍[1]。SLE 出現(xiàn)VTE 的病因及發(fā)病機制相當復(fù)雜，除原發(fā)病本身外[2]，還涉及抗磷脂抗體 (antiphospholipid antibodies，aPLs)、低白蛋白血癥、高球蛋白血癥等多項因素。同時，SLE 患者容易并發(fā)其他獲得性血栓形成危險因素，如長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素所導(dǎo)致的糖、脂代謝異常、肥胖等，使得SLE 患者發(fā)生血栓事件的風險進一步增加。至今，國內(nèi)外文獻尚未針對SLE 患者發(fā)生VTE 的危險因素進行全面系統(tǒng)性分析，本文將對SLE 發(fā)生靜脈血栓栓塞事件的相關(guān)研究進展做一綜述，旨在提高臨床醫(yī)生對于SLE 患者血栓風險的認識，做到早期識別、及時干預(yù)、最終改善SLE 患者預(yù)后。

通常SLE 患者的靜脈血栓栓塞事件的高危因素包括如下幾個方面。

1 原發(fā)病病情活動

SLE 病情活動本身所致的血管內(nèi)皮損傷、炎癥細胞分泌的促凝因子、低蛋白血癥、高球蛋白血癥以及臟器損傷均是靜脈血栓事件的高危因素。這些高危因素與Virchow 提出的血栓形成三要素密切相關(guān)，包括血流淤滯、血管內(nèi)皮受損以及血液高凝狀態(tài)[3]，促成了SLE 患者的靜脈血栓形成傾向。

1.1 疾病活動程度

SLE 疾病活動本身造成的炎癥狀態(tài)是靜脈血栓形成的獨立危險因素。有研究顯示SLE 發(fā)生VTE患者的系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動指數(shù)(SLE disease activity index，SLEDAI) 明顯升高，且伴有中性粒細胞、超敏C 反應(yīng)蛋白 (high sensitivity C reactive protein，hsCRP)、白細胞介素-6 (interleukin-6，IL-6) 升高以及補體降低等表現(xiàn)[4]。炎癥狀態(tài)與靜脈血栓形成之間的關(guān)系密切，其具體機制復(fù)雜，涉及到血管內(nèi)皮細胞損傷和凝血系統(tǒng)異常等[5]。血小板在血栓形成中亦發(fā)揮重要作用，其可釋放血小板源性微粒(platelet microparticle，PMP) 以促進凝血酶生成[6]，同時還可觸發(fā)中性粒細胞活化，促進中性粒細胞捕獲網(wǎng) (neutrophil extracellular traps，NETs) 產(chǎn)生，參與多種炎癥反應(yīng)[7]。

內(nèi)皮細胞活化是炎癥和血栓形成的關(guān)鍵點，主要涉及到細胞間黏附分子以及組織因子(tissue factor，TF)、血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF) 等凝血激活因子的表達。SLE 疾病活動時的異常炎癥指標，包括中性粒細胞、hsCRP、IL-6 升高或者補體降低[8]，均與內(nèi)皮細胞活化有關(guān)。SLE 患者的中性粒細胞在炎癥條件下會破壞血管內(nèi)皮的完整性[9]，而免疫復(fù)合物介導(dǎo)的補體活化形成膜攻擊復(fù)合物也可直接導(dǎo)致內(nèi)皮損傷[10]。α 干擾素(interferon-α，IFN-α) 通路的激活是SLE 的特征，其可能促進了內(nèi)皮細胞活化并導(dǎo)致血管運動功能障礙[11]。SLE 患者的巨噬細胞有一種炎癥表型，也可能導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的進展[2]。

凝血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)有共同的進化起源[12]，二者形成過程相互關(guān)聯(lián)，多個信號分子可共同影響這兩大系統(tǒng)。同時，凝血系統(tǒng)異常亦是SLE 患者的一個顯著特征[13]。TF 通路依賴的凝血酶形成是血栓形成過程中不可或缺的一部分，有研究顯示SLE 患者中可檢測到TF 通路的活化[14]，這與內(nèi)皮細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞等細胞炎癥誘導(dǎo)的TF 表達增加有關(guān)[15]。解聚染色體復(fù)合物也聚集了大量與SLE 發(fā)病機制相關(guān)的自身抗原和TF、vWF 等凝血激活因子[15]。內(nèi)皮源性微粒是SLE 患者常見的微粒亞群，可促進樹突狀細胞活化和NETs 形成[16]。NETs 能促進凝血酶的生成，并通過中和TFPI 和Ⅻ因子進一步促進血栓形成[17]。凝血酶的生成除了受炎癥的影響外，其本身也會影響內(nèi)皮細胞、血小板甚至肥大細胞的活化狀態(tài)[18]，并且可通過補體旁路途徑促進C5a和C5b 的生成[19]，進一步影響上述細胞的活化狀態(tài)。

1.2 狼瘡性腎炎

作為SLE 最常見的臨床表現(xiàn)之一，狼瘡性腎炎也是患者發(fā)生VTE 的主要危險因素之一。有研究表明，狼瘡性腎炎患者發(fā)生血栓性疾病的風險明顯增加[20]，特別是伴有大量蛋白尿的患者更容易發(fā)生腎靜脈血栓和深靜脈血栓(OR＝6.2，P＝0.005)[21]。大量的抗凝相關(guān)物質(zhì)，包括抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S 和纖溶酶原等凝血調(diào)節(jié)因子均經(jīng)過腎臟丟失，因此導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)[21]。低蛋白血癥以及利尿劑應(yīng)用均可導(dǎo)致有效血容量減少，腎病綜合征繼發(fā)高脂血癥增加了血液黏稠度[22]，此均為發(fā)生VTE 的高危因素。此外，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過度激活繼發(fā)高血壓導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷[22]、組織器官水腫導(dǎo)致靜脈回流障礙，也可導(dǎo)致VTE 風險增加。最后，腎臟病變明顯的SLE 患者往往疾病活動度更高，病情也更嚴重，此協(xié)同作用導(dǎo)致VTE 風險顯著增加。

1.3 SLE 血液系統(tǒng)損害

SLE 并發(fā)VTE 患者血液系統(tǒng)可以表現(xiàn)為血小板減低，但這并不能提示患者存在低凝傾向。相反，血小板減低更可能代表了患者體內(nèi)高凝，有關(guān)研究顯示合并血小板減少癥的SLE 患者血液中存在高濃度的PMPs 也證明了這一點[6]。SLE 合并VTE 患者血小板減低的機制與SLE 病情高度活動、抗磷脂抗體直接結(jié)合導(dǎo)致血小板活化和聚集有關(guān)[23]，同時血栓形成過程也會大量消耗血小板，脾臟內(nèi)滯留的增加、骨髓造血抑制、藥物(比如肝素) 可能也參與了血小板減少的過程。在APS患者中，血小板明顯減低還是死亡的高危因素[24]。所以血小板減低對血栓形成并無保護作用，它意味著出血、高凝同時存在，是血栓再發(fā)的高危因素，臨床上需要更高度的關(guān)注。

2 繼發(fā)抗磷脂綜合征

抗磷脂抗體是抗磷脂綜合征(antiphospholipid antibody syndrome，APS) 的標志性抗體，其存在往往和血栓形成高風險相關(guān)。作為一組針對各種帶負電荷磷脂的自身抗體，它包括許多亞型，目前臨床常規(guī)檢測的包括抗β2 糖蛋白Ⅰ抗體(anti-beta 2 glycoprotein Ⅰantibody，antiβ2GPI)、抗 心 磷 脂 抗 體(anticardiolipin antibody，aCL) 和 狼 瘡 抗 凝 物(lupus anticoagulant，LAC)。已有大量研究證明SLE靜脈血栓形成與aPLs 相關(guān)，約40%的SLE 患者合并aPLs 陽性，約20%的APS 繼發(fā)于SLE，SLE 合并aPLs 陽性患者VTE 事件發(fā)生率是陰性者的3 倍左右[25]。同時合并3 個aPLs 陽性的APS 患者10年內(nèi)血栓再發(fā)生率明顯升高，高達44%[26]。表1 列出了近年aPL 與SLE 患者VTE 事件相關(guān)研究的數(shù)據(jù)。

SLE 繼發(fā)APS 患者靜脈血栓事件的風險與aPLs 的表型和滴度、自身免疫狀態(tài)、傳統(tǒng)心血管危險因素有關(guān)。Sciascia 等[27]結(jié)合aPLs 表型和傳統(tǒng)心血管危險因素構(gòu)建了APS 評分(Global APS Score，GAPSS) 系統(tǒng)，用于預(yù)測SLE 患者血栓形成及不良妊娠事件風險，同時對微血管病變也有一定提示意義。以上風險分層評分系統(tǒng)有助于臨床上判別SLE-VTE 高危患者并指導(dǎo)藥物治療，但其納入項目較少，SLE 特異的危險因素，如病情活動度、腎臟受累等并未納入。此外，是否存在靜脈血栓特異性更高的aPLs，哪一類抗體是真正的致病抗體，均需進一步研究證實。

APS 血栓形成過程復(fù)雜，可能有多種機制參與，包括內(nèi)皮細胞、血小板以及中性粒細胞活化，干擾炎癥通路、凝血系統(tǒng)，補體活化等。血管內(nèi)皮細胞損傷是血栓形成的關(guān)鍵步驟。aPLs 可與內(nèi)皮細細胞表面的膜聯(lián)蛋白A5 結(jié)合，破壞其與磷脂酰絲氨酸分子形成的內(nèi)皮保護屏障[39]，與膜聯(lián)蛋白A2以及toll 樣受體4 (toll-like receptor 4，TLR4) 結(jié)合后可激活核因子κB (nuclear factor κB，NF-κB) 信號通路，促進TF 表達[40]。aPLs 還可激活內(nèi)皮細胞表面的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin，m TOR) 通路[41]導(dǎo)致血管病變，動物試驗證明aPLs 可抑制內(nèi)皮細胞產(chǎn)生一氧化氮降低血管張力[42]。血小板也在aPLs 和內(nèi)皮細胞的血栓前相互作用中發(fā)揮重要作用[43]。aPLs 可活化血小板并促進糖蛋白IIb/IIIa (纖維蛋白原受體) 的表達。aPLs 還可直接與單核細胞、中性粒細胞相互作用，誘導(dǎo)線粒體功能障礙，進而表達TF 和腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor α，TNF-α) 等炎癥因子[44]，并誘導(dǎo)產(chǎn)生NETs，而NETs 又能促進凝血酶生成，此現(xiàn)象在抗β2GPI 抗體存在時更為明顯[45]。aPL 與活化細胞表面的β2GPI 二聚體結(jié)合后還會抑制組織因子途徑抑制物(tissue factor pathway inhibitor，TFPI)[46]以及活化蛋白C (activated protein C，APC) 的活性[47]，影響凝血系統(tǒng)，進而形成血栓前狀態(tài)。補體途徑也參與了這一過程，aPL 可激活經(jīng)典補體途徑，產(chǎn)生膜攻擊復(fù)合物介導(dǎo)內(nèi)皮細胞功能障礙[48]，中間產(chǎn)物C5a 還可與中性粒細胞結(jié)合，刺激TF 的表達[49]。

表1 合并抗磷脂抗體陽性的SLE 患者VTE 事件發(fā)生率相關(guān)研究回顧Table 1 Literature review of studies on the incidence of VTE in aPL-postive SLE patients

3 其他因素

3.1 傳統(tǒng)的靜脈血栓危險因素

當合并傳統(tǒng)的靜脈血栓事件危險因素時，SLE患者發(fā)生VTE 風險會更高。肥胖、久坐、長期臥床引起的血液淤滯，高血壓、吸煙[50]、感染等導(dǎo)致的血管內(nèi)皮損傷，以及高血脂、腫瘤、外傷、妊娠、V 因子Leiden 點突變等先天性疾病導(dǎo)致的血液高凝狀態(tài)，均增加了血栓形成風險[25，35]。值得提出的是，傳統(tǒng)血栓危險因素中吸煙除誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷激活凝血通路[51]外，還會干擾SLE 患者羥氯喹的治療效果。

3.2 藥物

SLE 患者的常用藥物，包括糖皮質(zhì)激素、沙利度胺等，同樣可能會增加靜脈血栓事件風險。有研究顯示大劑量糖皮質(zhì)激素的使用與血栓事件可能有關(guān)，但該研究無法除外病情活動的混雜因素[52]。長期使用糖皮質(zhì)激素繼發(fā)的血壓異常、糖、脂代謝紊亂會對內(nèi)皮細胞造成損傷。大劑量糖皮質(zhì)激素使用還和凝血級聯(lián)系統(tǒng)異常有關(guān)，其可導(dǎo)致VIII 因子、vWF、纖維蛋白原激活抑制因子活性的增加，以及纖溶酶原的減少[53]。沙利度胺、口服避孕藥等其他藥物的使用，也會引起血液高凝狀態(tài)增加靜脈血栓的風險[54]。

總之，SLE 患者的靜脈血栓栓塞事件風險顯著升高，其危險因素極其廣泛且錯綜復(fù)雜。SLE 原發(fā)病病情活動、抗磷脂抗體的存在以及傳統(tǒng)血栓危險因素和藥物副作用等具有協(xié)同作用，最終導(dǎo)致長期血管損傷和靜脈血栓形成。每位SLE 患者都是多種致病因素的獨特組合。因此，未來的治療策略應(yīng)基于流行病學基礎(chǔ)上的個體化風險評估決定該患者的預(yù)防血栓風險治療的強度。積極控制SLE 病情、預(yù)防重要臟器損害，重視aPLs 陽性患者，及早進行血栓預(yù)防，控制其他傳統(tǒng)靜脈血栓危險因素，建立適用于SLE 患者的VTE 風險評估量表從而識別VTE 高危患者，可以最大限度地減少靜脈血栓事件對SLE 患者生命和健康的有害影響。