喬建治, 梁 莉, 孫洪周

0引言

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)是臨床常見的視網(wǎng)膜血管疾病，據(jù)相關(guān)流行病學(xué)研究顯示，其發(fā)病率約為0.6%～1.6%，以50歲以上中老年為高發(fā)群體[1-2]。BRVO以視網(wǎng)膜出血、水腫、滲出等為主要臨床表現(xiàn)癥狀，黃斑水腫(macular edema，ME)則是導(dǎo)致BRVO患者視力下降的重要原因[3]。除視網(wǎng)膜光凝激光、玻璃體腔注射曲安奈德等治療方案外，玻璃體腔內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)亦被廣泛用于BRVO-ME所致的視力下降[4]。康柏西普則是我國自主研發(fā)的抗VEGF藥物，不僅療效可靠，且可減少注射次數(shù)，降低注射相關(guān)不良反應(yīng)，從而降低治療費(fèi)用，應(yīng)用于BRVO-ME患者的臨床報道亦并不鮮見，但部分患者在經(jīng)玻璃體腔注射康柏西普治療后，最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)并未見明顯改善，臨床應(yīng)用仍存在一定爭議[5-6]。鑒于此，本研究擬回顧性分析本院收治的194例BRVO-ME患者的臨床資料，并著重分析影響其治療后BCVA的相關(guān)影響因素，為BRVO-ME的臨床治療提供參考意見，具體報道如下。

1對象和方法

1.1對象將2016-01/2018-01在本院接受玻璃體腔注射康柏西普治療的194例194眼BRVO-ME患者納入研究范圍，均為單眼BRVO-ME。其中男122例，女72例，年齡42～71(平均(55.89±10.24)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院主訴為視力下降、視物遮擋或變形，并經(jīng)眼底檢查、熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)檢查、眼光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography OCT)檢查確診BRVO-ME[7]；(2)首次接受BRVO-ME相關(guān)治療；(3)治療后隨訪時長≥12mo；(4)治療依從性良好；(5)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心腦血管疾病患者；(2)合并BRVO-ME以外的眼部疾病，如青光眼、高度近視等眼?。?3)既往有BRVO-ME治療史；(4)有眼底視網(wǎng)膜激光治療史；(5)黃斑格柵樣光凝治療史；(6)既往有玻璃體切割手術(shù)史?；颊呒凹覍賹Ρ狙芯恐橥猓冶狙芯拷?jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2方法所有患者均嚴(yán)格完善患眼睫毛修剪、雙眼淚道及結(jié)膜囊沖洗等術(shù)前準(zhǔn)備，且術(shù)前均預(yù)防性應(yīng)用抗生素眼藥水。無菌鹽酸丙美卡因滴眼液表面麻醉2次，麻醉后于顳下方角鞏膜緣后3.4～4mm睫狀體平坦進(jìn)針，向玻璃體腔內(nèi)緩慢注射0.5mg(0.05mL)康柏西普(成都康弘生物科技有限公司，國藥準(zhǔn)字S20130012，規(guī)格0.2mL)。治療后定期行眼光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)，并采用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢查最佳矯正視力(BCVA)、眼壓等，若OCT復(fù)查結(jié)果黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness，CMT)>250μm、或較前次OCT檢查CMT增加幅度超50μm、或BCVA較前一次檢查下降則需遵循按1+PRN(pro re mate)方式給藥，使用藥物及劑量與首次注射一致，但需避開前次注射點。觀察指標(biāo)：以查閱臨床病歷、隨訪記錄等方式采集以下指標(biāo)。(1)療效資料：治療前、治療后1、2、3、6、12 mo時的BCVA[換算為最小分辨角對數(shù)(LogMAR)視力]、CMT及并發(fā)癥發(fā)生情況；(2)影響因素采集：包括性別、年齡、病程、BRVO-ME病型(缺血型、非缺血型)、黃斑水腫類型[漿液性神經(jīng)上皮層脫離型水腫(serous retinal detachment，SRD)型、黃斑囊樣水腫(eystoid macular edema，CME)型、混合型ME ]、治療前BCVA、CMT、治療前眼壓、眼壓日夜變化差值、合并基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病、高脂血癥)、康柏西普注射次數(shù)、并發(fā)癥、治療期間有無局部球結(jié)膜下出血、外界膜(external limiting membrane，ELM)是否完整、橢圓體區(qū)(ellipsoid zone，EZ)是否完整。

時間BCVA(LogMAR)CMT(μm)治療前0.62±0.18508.95±137.42治療后1mo0.24±0.06a299.20±70.13a治療后2mo0.25±0.08a334.93±40.07a治療后3mo0.33±0.09a335.69±90.83a治療后6mo0.38±0.05a297.10±54.90a治療后12mo0.40±0.10a269.10±25.28a F24.127115.791P<0.001<0.001

注：aP<0.05vs治療前。

圖1治療前后BCVA(LogMAR)變化情況。

2結(jié)果

2.1玻璃體腔注射康柏西普治療BRVO-ME的療效

2.1.1 BCVA、CMT變化情況BRVO-ME患者194例注射針數(shù)為1～3(平均1.78±0.35)針；治療后1～12mo隨訪時，患者BCVA較治療前均顯著下降，治療后6、12mo時有回升趨勢，但仍顯著低于治療前水平；CMT則在治療后1mo時顯著下降，2、3mo時有上升趨勢；但任意隨訪時間點的BCVA(LogMAR)、CMT均顯著優(yōu)于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1，圖1～2。

2.1.2并發(fā)癥發(fā)生情況治療期間均未見感染性眼內(nèi)炎、玻璃體炎癥發(fā)生，4眼患者注射后第1～7d內(nèi)(2眼注射后1d時、1眼注射后4d時、1眼注射后7d時)出現(xiàn)眼痛、眼壓輕度升高癥狀，但未給予特殊干預(yù)，囑觀察隨診后2～3d內(nèi)自行好轉(zhuǎn)；28眼注射后48h內(nèi)出現(xiàn)球結(jié)膜下出血，為小血管破裂所致，熱敷1～2wk后出血均自行吸收。

表2影響B(tài)RVO-ME患者經(jīng)玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普療效的單因素分析

因素有效組(n=134)無效組(n=60)χ2/tP性別(例) 男744817.65<0.001 女6012年齡(x±s,歲)57.12±8.6359.41±10.121.1390.257病程(x±s,mo)32.25±10.6138.27±12.612.4340.016BRVO-ME分型(眼) 缺血型444019.320<0.001 非缺血型9020ME類型(眼) SRD5812 CME521822.449<0.001 混合型2430治療前BCVA(LogMAR)0.49±0.100.61±0.107.725<0.001治療前CMT(x±s,μm)484.27±110.33521.07±125.361.4550.148治療前眼壓(x±s,mmHg)12.49±3.5713.01±5.820.5400.590眼壓日夜變化差(x±s,mmHg)4.66±1.584.41±1.300.7580.449眼軸長度(x±s,mm)22.48±0.6222.93±0.593.2780.001糖尿病(例)38121.5130.218高血壓(例)30140.5530.456高脂血癥(例)1422.7700.095康柏西普注射(x±s,次)2.01±0.473.14±0.699.410<0.001并發(fā)癥(眼) 是20120.7740.378 否11448治療后局部球結(jié)膜下出血(眼) 是16122.1790.139 否11848ELM完整性(眼) 完整801814.625<0.001 缺失5442EZ完整性(眼) 完整705016.982<0.001 缺失6410

注:有效組:治療12mo時,BCVA(LogMAR)<0.4的患者；無效組：治療12mo時，BCVA(LogMAR)≥0.4的患者。

圖2治療前后CMT變化情況。

2.2 BRVO-ME患者經(jīng)玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療后BCVA的影響因素分析

2.2.1影響B(tài)RVO-ME患者經(jīng)玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療后BCVA的單因素分析194例BRVO-ME患者治療后12mo時BCVA(LogMAR)與治療前比較，BCVA(LogMAR)<0.4提示的134例患者設(shè)為有效組，另60例BCVA(LogMAR)≥0.4患者納入無效組。經(jīng)單因素分析，兩組在性別、BRVO-ME分型、ME類型、ELM完整性及EZ完整性分布上差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)；且無效組病程及眼軸長度較有效組長，治療前BCVA高于有效組，康柏西普注射次數(shù)顯著低于有效組，差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.2.2多因素Logistic回歸分析將單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入多因素Logistic回歸分析，BRVO-ME分型-缺血型、ME類型-混合型、ELM完整性-缺失、IS/OS缺失均是影響B(tài)RVO-ME患者經(jīng)玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療療效的獨立危險因素，且病程及眼軸長度越長、治療前 BCVA越差，經(jīng)玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療無效的風(fēng)險越高，見表3。

表3 多因素Logistic回歸分析

變量參考βSEWaldχ2OR95%CIP性別-男女1.3100.9451.9223.7060.581～23.6230.166病程--1.3170.5296.1983.7321.323～7.5260.013BRVO-ME分型-缺血型非缺血型-2.0590.8266.2147.8381.553～15.5660.013ME類型-混合型SRD、SMD-1.7130.7095.8375.5461.382～12.2570.016治療前BCVA(LogMAR)--1.4070.5167.4354.0841.485～11.2270.006眼軸長度-1.4020.8362.8124.0630.789～20.9170.094康柏西普注射次數(shù)--1.5941.0222.4330.2030.027～1.5050.119ELM完整性-缺失完整-1.7930.8524.4296.0071.131～13.8450.035IS/OS完整性-缺失完整-1.8790.8974.3886.5471.128～14.0110.036

3討論

多數(shù)研究認(rèn)為，BRVO或與炎癥刺激、動脈血管硬化等多因素有關(guān)，受上述因素影響，視網(wǎng)膜靜脈管腔狹窄，內(nèi)皮細(xì)胞水腫、增生并引起血流流變學(xué)及血流動力學(xué)改變，形成局部血栓及靜脈阻塞后進(jìn)一步加重缺血缺氧，導(dǎo)致VEGF過表達(dá)，血管管壁通透性增加，最終發(fā)生ME[8-10]。康柏西普作為我國自主研發(fā)的新型可溶性重組VEGF受體蛋白，作為新型抗VEGF藥物，其可多靶點作用于VEGF-A、VEGF-B及胎盤生長因子，競爭性抑制VEGF與受體結(jié)合，阻止VEGF家族受體激活，達(dá)到抑制血管內(nèi)皮增生、血管新生的目的，在眼部新生血管性疾病的臨床治療上發(fā)揮重要價值[11-12]。近年來，越來越多研究指出，抗VEGF藥物可通過對新生血管生成的拮抗作用，降低血管通透性，改善血-視網(wǎng)膜屏障功能，從而促進(jìn)ME吸收，改善患者BCVA[13-14]。但在研究BCVA改善基礎(chǔ)上進(jìn)一步分析療效影響因素的臨床報道相對少見。鑒于此，本研究在探究經(jīng)玻璃體腔注射康柏西普治療BRVO-ME療效的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步針對性探究療效的相關(guān)影響因素，旨在進(jìn)一步補(bǔ)充及完善BRVO-ME的臨床治療。

本研究亦顯示，經(jīng)玻璃體腔注射康柏西普治療后，患者BCVA(LogMAR)、CMT均較治療前顯著下降；雖在術(shù)后部分隨訪節(jié)點雖出現(xiàn)不同程度上升，但任意時間點BCVA(LogMAR)、CMT仍顯著低于治療前，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。研究還顯示，治療期間雖有部分患者出現(xiàn)眼痛、眼壓升高及球結(jié)膜下出血，但均自行緩解，未造成嚴(yán)重不良后果，這與既往報道結(jié)果相一致[15]，皆提示玻璃體腔注射康柏西普治療BRVO-ME對BCVA、CMT有一定改善作用，且安全性良好。但因BRVO的發(fā)病機(jī)制尚未能完全闡明，患者間個體差異大，經(jīng)玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普后部分患者BCVA并未見明顯改善[16]。如本研究97例BRVO-ME患者治療后12mo時BCVA與治療前比較，BCVA提高2行以上患者僅占69.1%。

為進(jìn)一步明確影響玻璃體腔注射康柏西普治療患者BCVA恢復(fù)的相關(guān)因素，本研究進(jìn)一步作多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯病程越長，治療前BCVA越差，經(jīng)玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療無效的風(fēng)險越高。國外Hirose等[17]亦有類似報道，指出病程越長，BCVA恢復(fù)效果越差，另施明慧等[18]亦報道治療前BCVA越差，治療后BCVA恢復(fù)越差，由此可見，對BRVO-ME患者，遵循早發(fā)現(xiàn)早干預(yù)原則或可取得更佳BCVA改善獲益。同時，研究還顯示，缺血型BRVO-ME、混合型ME、ELM缺失、EZ缺失是影響B(tài)CVA恢復(fù)的獨立危險因素，徐娜等[19]的報道中便有提及，認(rèn)為較SRD型ME，合并SRD、SME的混合型黃斑水腫BCVA恢復(fù)較差。究其原因，分析與CME型黃斑水腫對ELM結(jié)構(gòu)破壞作用有關(guān)，研究指出，CME型黃斑水腫患者細(xì)胞外液多積聚于結(jié)構(gòu)疏松的內(nèi)核層及外叢狀層，此時Henle纖維分隔形成囊腔，并向缺乏纖維的中央部擴(kuò)展，從而破壞ELM完整性，亦可累及EZ，因此當(dāng)水腫消退后，BCVA恢復(fù)不佳[20-21]。而缺血型BRVO-ME之所以是玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普后BCVA恢復(fù)不佳的獨立危險因素，分析或因缺血導(dǎo)致光感細(xì)胞死亡有關(guān)，王志學(xué)等[22]亦報道，較非缺血型BRVO，缺血型BRVO視網(wǎng)膜局部血運(yùn)循環(huán)障礙更嚴(yán)重，其毛細(xì)血管閉塞區(qū)域更廣泛，但基于當(dāng)前研究缺血性BRVO-ME、非缺血型BRVO臨床療效的對照研究類報道相對少見，缺血型BRVO-ME對玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療后BCVA恢復(fù)的具體影響機(jī)制仍有待進(jìn)一步論證。

綜上所述，玻璃體腔注射康柏西普治療BRVO-ME可有效改善患者BCVA、CMT，且安全性良好，針對部分患者治療后術(shù)后BCVA恢復(fù)不佳現(xiàn)象，分析或與病程、BRVO-ME分型、黃斑水腫類型、治療前BCVA、ELM完整性、EZ完整性等因素有關(guān)，值得臨床重視。但本研究也存在一定局限性，如樣本量少，研究對象僅為本院患者，數(shù)據(jù)代表性欠缺，加之為回顧性分析，影響因素采集尚不夠全面等。因此，玻璃體腔注射康柏西普治療BRVO-ME的臨床療效及影響治療后BCVA恢復(fù)的相關(guān)因素仍有極大深入探究空間，擬采集更豐富的臨床指標(biāo)后持續(xù)補(bǔ)充及完善。