陳 勤 王 喆 趙宏濤

中國人民解放軍總醫(yī)院 解放軍醫(yī)學(xué)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)中心1(100853) 天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部2

背景：替吉奧和卡培他濱同屬于第三代口服氟尿嘧啶類化療藥物，在胃腸道腫瘤治療中被廣泛使用。近年關(guān)于兩者臨床療效和安全性的研究雖多，但結(jié)果不一。目的：比較替吉奧與卡培他濱用于治療胃腸道腫瘤的療效和安全性。方法：在PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library中檢索對比替吉奧與卡培他濱治療胃癌和結(jié)直腸癌的英文文獻(xiàn)，對各研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述并應(yīng)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行meta分析。結(jié)果：根據(jù)設(shè)置的標(biāo)準(zhǔn)共13篇文獻(xiàn)納入分析，包括3 540例患者。Meta分析結(jié)果顯示，在胃癌和結(jié)直腸癌患者中，替吉奧與卡培他濱的總有效率(ORR)、疾病控制率(DCR)、總生存期(OS)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(ORR: OR=0.97, 95% CI: 0.67～1.39, P=0.86; DCR: OR=1.15, 95% CI: 0.74～1.79, P=0.52; OS: HR=0.96, 95% CI: 0.91～1.01, P=0.15)；按腫瘤部位進(jìn)行亞組分析，結(jié)果不變。在無進(jìn)展生存期(PFS)方面，替吉奧在患者總體和結(jié)直腸癌患者中優(yōu)于卡培他濱(總體：HR=0.94, 95% CI: 0.89～0.98, P=0.008；結(jié)直腸癌：HR=0.93, 95% CI: 0.88～0.98, P=0.004)。替吉奧手足綜合征發(fā)生率顯著低于卡培他濱(3-4級：OR=0.07, 95% CI: 0.04～0.13, P=0.000)，但3-4級白細(xì)胞減少、便秘、腹瀉發(fā)生率高于卡培他濱。結(jié)論：臨床治療胃和結(jié)直腸癌時，以替吉奧為基礎(chǔ)的化療方案可作為一種優(yōu)選方案。

胃癌和結(jié)直腸癌是胃腸道惡性腫瘤中最主要的兩類。最新全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，胃癌為全球第五大高發(fā)腫瘤，在全球癌癥死因中排名第三，結(jié)直腸癌則在癌癥發(fā)生率和死亡率中分居第三和第二位[1]。近十年來，全球范圍內(nèi)的結(jié)直腸癌患者數(shù)迅速增加[2]。

氟尿嘧啶類藥物用于胃癌和結(jié)直腸癌的治療已有十余年，現(xiàn)已成為兩者的基礎(chǔ)化療用藥，但治療方案不完全相同。替吉奧(tegafur gimeracil oteracil potassium, S-1)和卡培他濱(capecitabine)同屬于第三代口服氟尿嘧啶類化療藥物，目前已有大量研究證實了兩者用于治療胃腸道腫瘤的療效和安全性，但關(guān)于兩者臨床療效和安全性的比較研究結(jié)果不一，因此整合分析已發(fā)表文獻(xiàn)中的相關(guān)數(shù)據(jù)對于臨床選擇優(yōu)勢治療藥物具有重要意義。本研究采用meta分析方法，整合分析、比較替吉奧與卡培他濱用于治療胃腸道腫瘤的療效和安全性。

資料與方法

一、檢索策略

在PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library中，以“S-1”、“capecitabine”、“gastric cancer”、“stomach cancer”、“rectal cancer”、“colon cancer”、“colorectal cancer”、“gastrointestinal cancer”以及上述各檢索詞的類似表達(dá)詞組進(jìn)行排列組合為檢索詞，在all fields位置檢索英文文獻(xiàn)；不設(shè)置文獻(xiàn)發(fā)表年限限制；檢索時間截至2017年12月。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡大于18歲；②組織病理學(xué)診斷明確的胃癌和(或)結(jié)直腸癌；③無心臟、肝臟、腎臟、脾臟、胰腺、骨髓等功能不全；④無化療禁忌證；⑤含替吉奧和卡培他濱的對照研究，聯(lián)合化療方案中的其他化療藥物相同，并給予患者充分的對癥支持治療；⑥英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)綜述、會議紀(jì)要、專家講座論壇、指南、病例報道、新聞、信函、專利等；②重要信息不完整，如只報道血液學(xué)或胃腸道毒性而未提及具體的諸如白細(xì)胞計數(shù)下降、惡心、嘔吐等指標(biāo)、癥狀；③實驗組和(或)對照組病例數(shù)較少(n<16)；④交叉試驗。

二、信息提取

療效指標(biāo)：總有效率(overall response rate, ORR)、疾病控制率(disease control rate, DCR)。生存指標(biāo)：總生存期(overall survival, OS)、無進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)。安全性指標(biāo)：血液學(xué)不良事件(貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少等)、胃腸道不良事件(惡心、嘔吐、便秘、腹瀉等)、手足綜合征、肝腎損害等。

三、文獻(xiàn)質(zhì)量評價

文獻(xiàn)質(zhì)量評價參考 Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)，評價內(nèi)容包括七個方面：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②分配隱藏；③對受試者、研究人員盲法的實施；④對結(jié)局評價者盲法的實施；⑤結(jié)局資料不完整；⑥選擇性報告結(jié)果；⑦其他偏倚。

四、統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行meta分析，分析結(jié)果以森林圖呈現(xiàn)。計數(shù)資料以O(shè)R值及其 95% CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計量進(jìn)行描述；生存資料以HR值及其95% CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計量進(jìn)行描述。異質(zhì)性檢驗I2<25%表明異質(zhì)性較低，可采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；25%50%表明異質(zhì)性較大，需采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚，對漏斗圖的對稱性進(jìn)行Begg和Egger檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)設(shè)置的檢索策略，共檢索到542篇文獻(xiàn)，排除471篇綜述、指南、專利類文獻(xiàn)以及重復(fù)文獻(xiàn)后，初步納入71篇文獻(xiàn)；進(jìn)一步排除信息不完整43篇、每組例數(shù)<16例2篇、成本分析4篇、兩組聯(lián)合化療方案中的其他化療藥物不同4篇、meta分析5篇后，最終納入13篇英文文獻(xiàn)，其中2篇為摘要，11篇為全文。

二、納入文獻(xiàn)基本信息

13項研究共包括3 540例患者，其中替吉奧組1 761例，卡培他濱組1 779例。按研究類型劃分，9項為前瞻性研究，4項為回顧性研究；按腫瘤部位分類，5項為胃癌研究，8項為結(jié)直腸癌研究；按用藥方案分類，5項為單藥研究，6項聯(lián)合奧沙利鉑，2項聯(lián)合順鉑。各研究基本信息見表1，各研究偏倚分析見圖1。隨機(jī)對照研究均為開放標(biāo)簽設(shè)計，臨床數(shù)據(jù)由第三方機(jī)構(gòu)或人員進(jìn)行整理分析，結(jié)果均為客觀指標(biāo)，不受未施盲法的影響，故可以認(rèn)為開放標(biāo)簽設(shè)計的實施偏倚風(fēng)險和測量偏倚風(fēng)險均較低?；仡櫺匝芯康碾S機(jī)序列產(chǎn)生和參與者盲法風(fēng)險較高，但指標(biāo)分析仍具有客觀性。

表1 13項納入研究的基本資料

GC：胃癌；AGC：進(jìn)展期胃癌；CRC：結(jié)直腸癌；MCRC：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；ARC：進(jìn)展期直腸癌；S-1：替吉奧；CAP：卡培他濱；OX：奧沙利鉑；CP：順鉑

三、療效指標(biāo)分析

1. ORR：采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，合并OR=0.97(95% CI: 0.67～1.39,P=0.86)，替吉奧與卡培他濱對胃癌和結(jié)直腸癌的ORR差異無統(tǒng)計學(xué)意義；按腫瘤部位進(jìn)行亞組分析，結(jié)果不變(圖2)。目測漏斗圖大致對稱，Begg檢驗P=0.732，Egger檢驗P=0.308，提示不存在發(fā)表偏倚(圖3)。敏感性分析結(jié)果與主分析結(jié)果一致，表明結(jié)果穩(wěn)定性較好。

2. DCR：采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，合并OR=1.15(95% CI: 0.74～1.79,P=0.52)，替吉奧與卡培他濱對胃癌和結(jié)直腸癌的DCR差異無統(tǒng)計學(xué)意義；按腫瘤部位進(jìn)行亞組分析，結(jié)果不變(圖4)。目測漏斗圖大致對稱，Begg檢驗P=0.087，Egger檢驗P=0.084，提示不存在發(fā)表偏倚(圖5)。敏感性分析結(jié)果與主分析結(jié)果一致，表明結(jié)果穩(wěn)定性較好。

四、生存指標(biāo)分析

1. OS：采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，合并 HR=0.96(95% CI: 0.91～1.01,P=0.15)，替吉奧組與卡培他濱組患者OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義；按腫瘤部位進(jìn)行亞組分析，結(jié)果不變(圖6)。目測漏斗圖大致對稱，Begg檢驗P=0.402，Egger檢驗P=0.583，提示不存在發(fā)表偏倚(圖7)。

圖2 ORR meta分析森林圖

圖4 DCR meta分析森林圖

圖3 ORR漏斗圖分析

圖5 DCR漏斗圖分析

2. PFS：采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，合并HR=0.94(95% CI: 0.89～0.98,P=0.008)，替吉奧組患者PFS優(yōu)于卡培他濱組；按腫瘤部位進(jìn)行亞組分析，胃癌患者中兩組PFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(HR=1.02, 95% CI: 0.88～1.18,P=0.81)，結(jié)直腸癌患者中替吉奧PFS優(yōu)于卡培他濱(HR=0.93, 95% CI: 0.88～0.98,P=0.004)(圖8)。目測漏斗圖大致對稱，Begg檢驗P=0.794，Egger檢驗P=0.676，提示不存在發(fā)表偏倚(圖9)。

圖6 OS meta分析森林圖

圖8 PFS meta分析森林圖

圖7 OS漏斗圖分析

圖9 PFS漏斗圖分析

五、安全性分析

替吉奧組與卡培他濱組1-2級、3-4級不良事件發(fā)生率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(1-2級：OR=0.24, 95% CI: 0.14～0.39,P<0.001; 3-4級：OR=0.07, 95% CI: 0.04～0.13,P<0.001)。3-4級不良事件中，替吉奧組白細(xì)胞減少(OR=2.43, 95% CI: 1.11～5.31,P=0.026)、便秘(OR=2.44, 95% CI: 1.71～3.48,P=0.000)、腹瀉(OR=1.91, 95% CI: 1.28～2.85,P=0.001)發(fā)生率高于卡培他濱組，手足綜合征(OR=0.07, 95% CI: 0.04～0.13,P=0.000)、惡心(OR=0.52, 95% CI: 0.28～0.97,P=0.038)發(fā)生率低于卡培他濱組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

討 論

替吉奧和卡培他濱同屬于第三代口服氟尿嘧啶類藥物，在胃腸道腫瘤治療中被廣泛使用。本研究采用meta分析方法對兩者的療效和安全性進(jìn)行比較，共13項符合標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究納入分析，結(jié)果顯示對于胃癌和結(jié)直腸癌的治療，替吉奧與卡培他濱在ORR、DCR、OS方面均無明顯差異。國內(nèi)其他作者對比替吉奧單藥或聯(lián)合用藥與卡培他濱單藥或聯(lián)合用藥的meta分析結(jié)果亦顯示兩者療效指標(biāo)無明顯差異[15-17]，與本研究結(jié)果一致。

Wu等[18]比較了以替吉奧為基礎(chǔ)與以其他氟尿嘧啶類藥物(5-氟尿嘧啶、卡培他濱)為基礎(chǔ)的化療方案對進(jìn)展期胃癌的療效和安全性，共納入15項相關(guān)研究進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示以替吉奧為基礎(chǔ)的方案與以卡培他濱為基礎(chǔ)的方案臨床療效相似，兩組間ORR、OS 、PFS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。而本研究meta分析顯示替吉奧的PFS顯著優(yōu)于卡培他濱，研究結(jié)果的差異可能與本研究納入的不僅僅是胃癌患者，還包括結(jié)直腸癌患者有關(guān)。按腫瘤部位進(jìn)行亞組分析，胃癌患者中替吉奧與卡培他濱的PFS相似，結(jié)直腸癌患者中兩者PFS則存在顯著差異(HR=0.93, 95% CI: 0.88～0.98,P=0.004)。Ye等[19]比較了以替吉奧為基礎(chǔ)的化療方案與以卡培他濱為基礎(chǔ)的化療方案治療進(jìn)展期胃癌和結(jié)直腸癌的療效和安全性，共納入11項隨機(jī)對照研究(1 064例患者)進(jìn)行meta分析，結(jié)果同樣顯示兩組治療方案在進(jìn)展期胃癌患者中療效相似，ORR和OS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

在藥物毒性方面，本研究分別分析了替吉奧與卡培他濱在手足綜合征以及血液學(xué)、胃腸道、神經(jīng)毒性和肝毒性方面的差異，不良事件根據(jù)嚴(yán)重程度分為1-2級和3-4級。分析顯示替吉奧組手足綜合征發(fā)生率顯著低于卡培他濱組，與國內(nèi)相關(guān)meta分析結(jié)果一致[15-17]。但本研究還發(fā)現(xiàn)與卡培他濱相比，替吉奧1-2級惡心、腹瀉發(fā)生率更高，3-4級白細(xì)胞減少、便秘、腹瀉發(fā)生率更高。

綜上所述，本系統(tǒng)綜述和meta分析結(jié)果提示臨床治療胃和結(jié)直腸癌時，以替吉奧為基礎(chǔ)的化療方案可作為一種優(yōu)選方案。較之已發(fā)表的相關(guān)系統(tǒng)綜述，本文納入的研究更多、更全面，并對納入研究質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格把控，因相關(guān)中文文獻(xiàn)中缺乏大樣本臨床試驗，且試驗嚴(yán)謹(jǐn)性不一，故僅檢索了英文文獻(xiàn)。納入的隨機(jī)對照研究對隨機(jī)性和盲法的控制優(yōu)于回顧性研究，但回顧性研究結(jié)果更接近實際臨床用藥環(huán)境，更符合真實世界的治療狀況。所有研究均對研究方法和研究結(jié)果作了較詳細(xì)的描述，對臨床有一定參考意義。此外，本研究還按腫瘤部位進(jìn)行了亞組分析，分析指標(biāo)全面，為臨床上胃腸道腫瘤優(yōu)勢治療方案的選擇提供了有力的參考依據(jù)。漏斗圖以及Begg、Egger檢驗提示進(jìn)行meta分析的各研究間無發(fā)展偏倚。

本研究局限性主要在于：研究間用藥方案有所不同，研究對象的選擇也存在差異，但根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果采用隨機(jī)效應(yīng)模型在方法學(xué)上對此進(jìn)行了一定的修正。此外，本研究未按用藥方案進(jìn)行亞組分析，今后擬對不同用藥方案展開進(jìn)一步的深入分析。

表2 不良事件發(fā)生情況