岳 備 任怡靜 于之倫 羅曉平 張 婧 任君宇 竇 薇

上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥研究所 中藥標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室暨上海市復(fù)方中藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(201203)

炎癥性腸病(IBD)包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)，是一種病因不明的慢性復(fù)發(fā)性消化道非特異性炎性疾病。IBD發(fā)病與多種因素有關(guān)，如環(huán)境因素、遺傳易感性等[1]。西式飲食廣義上被界定為富含飽和脂肪酸、紅肉、碳水化合物和多種食品添加劑，但水果、蔬菜、全谷類、海鮮和禽肉較少的飲食。多項(xiàng)研究顯示，西式飲食可增加IBD、心血管疾病、肥胖、糖尿病等代謝性疾病的發(fā)病[2-3]。西式飲食通過(guò)激活小鼠體內(nèi)起免疫作用的骨髓祖細(xì)胞并促進(jìn)其增殖，引起造血功能紊亂，誘發(fā)機(jī)體的過(guò)度免疫反應(yīng)[4]。西式飲食還可通過(guò)影響和改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能，從而引起IBD的發(fā)病[5]。本文就近年有關(guān)西式飲食與IBD關(guān)聯(lián)的研究作一總結(jié)，旨在闡述西式飲食在IBD發(fā)生、發(fā)展中的作用，從而為IBD預(yù)防和治療中的飲食干預(yù)提供參考。

一、西式飲食與IBD發(fā)病率的流行病學(xué)研究

流行病學(xué)調(diào)查顯示IBD在不同地區(qū)和種族人群中的發(fā)病率具有明顯差異。長(zhǎng)期以來(lái)，西方國(guó)家包括北美、歐洲一直是IBD的高發(fā)地區(qū)，但近年亞洲地區(qū)的發(fā)病率呈逐年增高態(tài)勢(shì)[6]。亞洲地區(qū)IBD發(fā)病率由20世紀(jì)末的0.6/10萬(wàn)迅速升至2013年的3.44/10萬(wàn)，可能與飲食習(xí)慣的改變有關(guān)[7]。以中國(guó)為例，傳統(tǒng)飲食以雜糧和蔬菜為主，但進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，飲食習(xí)慣逐漸向富含油脂和糖類的西式飲食傾斜[8]。有關(guān)地方性飲食和全球IBD發(fā)病率的綜合性研究[9]顯示，動(dòng)物制品、啤酒、動(dòng)物脂肪和奶油消耗量增加與CD發(fā)病率升高存在顯著關(guān)聯(lián)。目前多項(xiàng)研究[10-15]對(duì)飲食中的典型成分與IBD發(fā)病率進(jìn)行了系統(tǒng)的總結(jié)(表1)。

二、西式飲食致IBD發(fā)病的相關(guān)機(jī)制

目前，多項(xiàng)研究表明西式飲食可增加IBD易感性。低膳食纖維的攝入可通過(guò)多種途徑影響宿主免疫，水果和蔬菜中富含的纖維和淀粉經(jīng)菌群代謝產(chǎn)生的代謝物可通過(guò)調(diào)節(jié)人體免疫來(lái)抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生[14,16]。西式飲食中的食品添加劑可增加某些基因敲除小鼠腸黏膜通透性并增加結(jié)腸炎易感性[17]。高脂高糖飲食會(huì)打破腸道菌群的平衡，促進(jìn)某些腸道致病菌的繁殖[18]。

1. 西式飲食致腸道菌群失調(diào)：早期研究證實(shí)飲食習(xí)慣會(huì)影響腸道菌群的結(jié)構(gòu)、功能和代謝。David等[19]的研究表明，短期宏量營(yíng)養(yǎng)素(包括蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂肪)變化即可改變腸道菌群，導(dǎo)致原菌落結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)發(fā)生改變。因此，飲食可能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群，增加IBD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。研究證實(shí)，與健康人群相比，IBD患者腸道菌群多樣性顯著減少，厚壁菌門和擬桿菌屬的菌群豐度減少，但難辨梭菌和腸桿菌科豐度顯著升高[20]。有趣的是，健康志愿者接受高脂、低纖維飲食后，出現(xiàn)了與IBD患者類似的菌群富集模式，進(jìn)一步證實(shí)纖維攝入量與患CD風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，其可能的原因?yàn)轱嬍辰閷?dǎo)的遺傳易感個(gè)體腸道菌群的改變[21]。此外，CD患者伴有膽汁酸代謝失調(diào)現(xiàn)象，高脂飲食飼喂的大鼠亦可見(jiàn)此現(xiàn)象，原因?yàn)楦咧嬍吃斐擅撗跄懰?一種次級(jí)膽汁酸)在大鼠體內(nèi)積累，抑制擬桿菌門和厚壁菌門的繁殖[22]。高飽和脂肪酸飲食條件下，小鼠腸道中沃式噬膽菌(可產(chǎn)生硫化氫)豐度顯著增高，導(dǎo)致遺傳易感小鼠罹患結(jié)腸炎的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[18]。西式飲食中包含大量食品添加劑，其中增稠劑(羧甲基纖維素鈉等)和乳化劑(吐溫-80等)可改變小鼠腸道菌群構(gòu)成，促進(jìn)鞭毛蛋白的表達(dá)，增加細(xì)菌與腸黏膜的附著力，從而使結(jié)腸炎發(fā)病率顯著增加[23]。總之，富含高脂、高糖、低纖維的飲食以及含乳化劑和增稠劑的加工食品，可能是導(dǎo)致IBD發(fā)病率升高的主要風(fēng)險(xiǎn)致病因素。

表1 飲食成分與IBD發(fā)病率的流行病學(xué)數(shù)據(jù)

2. 西式飲食破壞腸黏膜屏障：腸黏膜屏障是指腸道中能防止腸內(nèi)細(xì)菌、毒素等有害物質(zhì)穿過(guò)腸黏膜，進(jìn)入人體內(nèi)其他組織、器官和血液循環(huán)的結(jié)構(gòu)和功能的總和，正常腸黏膜屏障功能在維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用[24]。水果和蔬菜中(特別是卷心菜、西蘭花等十字花科蔬菜)含有較多的芳香烴受體的天然配體化合物(如類胡蘿卜素、吲哚甲醇)，可誘導(dǎo)先天淋巴樣細(xì)胞3分泌釋放白細(xì)胞介素(IL)-22，IL-22可幫助維持正常的腸屏障功能[20,25]。西式飲食中微生物相關(guān)碳水化合物(MAC)含量較低，而MAC多存在于膳食纖維中，是某些腸道微生物的主要能量來(lái)源。以梭菌屬為代表的腸道微生物將MAC作為底物，代謝產(chǎn)生短鏈脂肪酸(SCFAs)，SCFAs可通過(guò)多條代謝通路降低結(jié)腸炎小鼠模型的炎癥反應(yīng)[26]。西式飲食可引起腸腔內(nèi)丁酸鹽濃度降低，丁酸鹽是結(jié)腸上皮細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)必需的能量來(lái)源，缺失后造成腸上皮緊密連接蛋白表達(dá)下調(diào)，破壞腸黏膜屏障[27]。ω-3多不飽和脂肪酸(PUFAs)可通過(guò)抑制炎癥因子釋放，減輕腸黏膜屏障損傷，而長(zhǎng)期攝入西式飲食會(huì)引起體內(nèi)ω-6/ω-3 PUFAs比例失衡，造成ω-6 PUFAs含量增加，ω-3 PUFAs含量減少，從而引起腸黏膜屏障損傷[28]。

3. 西式飲食激發(fā)機(jī)體固有免疫：西式飲食可造成體內(nèi)Th17細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例失調(diào)，觸發(fā)機(jī)體的炎癥微環(huán)境[29]。分泌型IgA(sIgA)是由活化的B細(xì)胞(漿細(xì)胞)合成并由腸上皮細(xì)胞分泌至腸黏液層的主要抗體，sIgA可阻斷毒素和病原體黏附于腸上皮細(xì)胞，是腸道抵御外界病原性物質(zhì)入侵的第一道防線。西式飲食通過(guò)影響B(tài)細(xì)胞的成熟活化，減少sIgA抗體的分泌，最終降低腸道抵御病原性物質(zhì)的能力[30]。Kim等[31]的研究表明，西式飲食可增加雄性BALB/c小鼠的結(jié)腸炎易感性，并增加氧化偶氮甲烷所致的結(jié)腸腫瘤發(fā)生率。西式飲食中的高動(dòng)物蛋白含量可增加腸腔內(nèi)鞘脂類化合物如鞘氨醇-1-磷酸(S1P)水平，S1P可通過(guò)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑加重結(jié)腸炎小鼠的炎癥反應(yīng)[32]。此外，西式飲食引起的菌群失調(diào)會(huì)破壞腸黏膜屏障，促使革蘭陰性菌裂解釋放的脂多糖(LPS)從腸腔滲入結(jié)腸固有層，并可能參與血液循環(huán)[20]，從而觸發(fā)整個(gè)機(jī)體的免疫反應(yīng)。Muccioli等[33]的研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期飼喂高脂飲食的小鼠血漿LPS濃度是正常小鼠的2～3倍。而LPS可與Toll樣受體(TLRs)結(jié)合，激活巨噬細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子(TNF)-α和干擾素(IFN)-γ誘發(fā)腸道炎癥[20]。值得關(guān)注的是，有研究證實(shí)免疫系統(tǒng)對(duì)西式飲食的反應(yīng)與對(duì)細(xì)菌感染的反應(yīng)類似，西式飲食可激活機(jī)體的免疫防御，使其更具攻擊性，甚至在調(diào)整為健康飲食后的很長(zhǎng)時(shí)間，機(jī)體因天然免疫激活產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)依然存在[4]。

三、IBD的飲食干預(yù)

大量證據(jù)表明IBD患者的飲食營(yíng)養(yǎng)狀況與疾病復(fù)發(fā)顯著關(guān)聯(lián)，飲食不當(dāng)易造成IBD復(fù)發(fā)，但目前僅約一半的IBD患者能接受營(yíng)養(yǎng)專家的飲食建議。營(yíng)養(yǎng)專家可詳細(xì)評(píng)估患者的飲食和營(yíng)養(yǎng)狀況，給予合理的飲食建議，以便在維持患者基本營(yíng)養(yǎng)狀況的前提下改善IBD癥狀[34]。一項(xiàng)針對(duì)IBD患者的食物攝入頻率問(wèn)卷調(diào)查顯示，長(zhǎng)期高n-6亞油酸攝入可顯著增加罹患UC的風(fēng)險(xiǎn)[10]。盡管現(xiàn)行IBD治療指南未納入飲食療法，但越來(lái)越多的IBD患者開始認(rèn)識(shí)到飲食干預(yù)的重要性[35]，且對(duì)IBD有一定療效。研究[36]發(fā)現(xiàn)，短期全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(EEN)誘導(dǎo)CD患者黏膜愈合的比例優(yōu)于激素類藥物。此外，多數(shù)IBD患者易出現(xiàn)胃腸道功能紊亂癥狀(FGS)，而低發(fā)酵、低聚糖、二糖、單糖和多元醇(FODMAPs)飲食可明顯減輕FGS[37]。多項(xiàng)研究[36-41]發(fā)現(xiàn)不同的飲食干預(yù)可降低IBD復(fù)發(fā)率，并緩解癥狀，具體見(jiàn)表2。

表2 飲食干預(yù)對(duì)IBD的影響

四、結(jié)語(yǔ)

總之，西式飲食是引發(fā)IBD的潛在致病因素。大量研究表明，西式飲食破壞腸道菌群-腸黏膜屏障-腸道免疫之間的穩(wěn)態(tài)，在IBD的發(fā)病機(jī)制中占據(jù)重要地位。然而關(guān)于西式飲食在IBD發(fā)病中的確切作用和機(jī)制，以及針對(duì)IBD患者的飲食干預(yù)，尚缺乏多領(lǐng)域的交相合作以及全面的綜合研究。系統(tǒng)深入地研究西式飲食在IBD發(fā)病中的角色，將為IBD患者的飲食干預(yù)提供重要依據(jù)。