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      β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的研究進(jìn)展

      2019-08-22 08:04:36匡楠楠張鶴營謝書宇潘源虎袁宗輝
      中國獸藥雜志 2019年7期
      關(guān)鍵詞:內(nèi)酰胺巴坦內(nèi)酰胺酶

      嚴(yán) 勉,匡楠楠,張鶴營,謝書宇,瞿 偉,潘源虎,袁宗輝

      (國家獸藥殘留基準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室(HZAU),華中農(nóng)業(yè)大學(xué)國家獸藥安全評價(jià)實(shí)驗(yàn)室,武漢430070)

      β-內(nèi)酰胺類抗生素在治療多種臨床致病菌感染中發(fā)揮著重要作用,然而細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)使這類藥物失去抗菌活性,甚至是耐酶的碳青霉烯類抗菌藥也不斷出現(xiàn)耐藥菌[1-2]。β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的最主要機(jī)制是細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶,該酶能與β-內(nèi)酰胺類抗生素的β-內(nèi)酰胺環(huán)上的羰基共價(jià)結(jié)合,使其水解、滅活。目前已知的β-內(nèi)酰胺酶數(shù)量有300余種,根據(jù)Bush分類法,β-內(nèi)酰胺酶以優(yōu)選底物和抑制劑譜的不同分為4組。Ambler根據(jù)各自氨基酸同源性序列將其分為A、B、C、D 4類,其中A、C、D類的活性基團(tuán)為絲氨酸,B類的活性基團(tuán)為Zn2+(表1)。目前臨床上應(yīng)用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦等通過與β-內(nèi)酰胺酶發(fā)生作用,阻斷其對β-酰胺環(huán)的破壞,有效地對抗了細(xì)菌的耐藥性,然而β-內(nèi)酰胺酶的多樣化及不利突變使上述三種抑制劑逐漸失去作用。近幾年來,基于競爭性抑制劑的設(shè)計(jì)理念,通過提高抑制劑與酶的親和力及復(fù)合物的穩(wěn)定性進(jìn)行活性藥物篩選,取得了很大的進(jìn)展;同時(shí)新的酶失活機(jī)制報(bào)道也為新型抑制劑的設(shè)計(jì)提供新的思路[3-5]。就近五年來的基于β-內(nèi)酰胺酶水解機(jī)制的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑設(shè)計(jì)合成及活性研究作一概述,以期為新型化合物的研發(fā)提供借鑒。

      表1 β-內(nèi)酰胺酶的分類[6-8]Tab 1 Classification of β -lactamase

      1 A、C、D類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

      目前上市或在研藥物多為A、C、D類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,按結(jié)構(gòu)可劃分為青霉素和頭孢菌素類、青霉烯類、單環(huán)類、青霉烷砜類及非β-內(nèi)酰胺環(huán)類等。

      1.1 青霉素及頭孢菌素類似物 該類化合物的構(gòu)效關(guān)系研究多集中于C-3/7位(頭孢菌素類)和C-3/6位(青霉素類)。Zhang等合成了一系列硫亞胺頭孢菌素類似物,此類化合物的3位取代基在與酶識別過程中起關(guān)鍵作用,構(gòu)效關(guān)系表明以芳香類大基團(tuán)連接亞胺,可增強(qiáng)對C類頭孢菌素酶和TEM-1的抑制活性,其中化合物1和2以2-吡啶取代連接C-7硫亞胺,對野生型枯草芽孢桿菌C類酶的抑制作用優(yōu)于他唑巴坦,與頭孢拉定配伍,對MSSA(methicillin-sensitive Staphylococcus aureus)和肺炎克雷伯菌的MIC值降低2~4倍[9]。Margherita等從6-氨基青霉烷酸合成氮雜環(huán)丁酮衍生物3,對沙門氏菌有微弱的抑制作用(MIC50>64 μg/mL),對金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的MIC降低2~3 倍 ( 相 比 于 氨 芐 西 林)[10]。 S-649266(Cefiderocol)的C-6位取代與頭孢他啶一致,C-3位引入鄰苯二酚,進(jìn)入細(xì)菌后可螯合三價(jià)鐵,使外界鐵離子不斷進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。該化合物對多種耐藥腸桿菌(含酶 KPC-、VIM-、IMP-)有效,甚至是含NDM-1大腸桿菌、肺炎克雷伯菌[11],且對KPC-3酶較為穩(wěn)定,相比于美羅培南,200 μM的濃度下水解速率減弱3倍[12](圖1)。

      圖1 青霉素和頭孢菌素類衍生物Fig 1 Derivatives of penicillin and cephalosporins

      1.2 青霉素砜類 代表藥物有舒巴坦和他唑巴坦,它們能與β-內(nèi)酰胺酶發(fā)生非共價(jià)結(jié)合形成Michaelis復(fù)合體,然后70位絲氨酸的羥基進(jìn)攻抑制劑內(nèi)酰胺環(huán)上的羰基,導(dǎo)致內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)形成?;a(chǎn)物,接著惡唑環(huán)開環(huán)生成酮衍生物,最后在130位Ser的作用下經(jīng)過多步重排反應(yīng),生成了不可被水解的酶和β-內(nèi)酰胺類抗生素的多種酰化產(chǎn)物,最終使酶失去活性。戊二酸單甲酯取代物SA2-13,可與SHV-1的某些氨基酸形成鹽橋,脫乙?;俾时人虬吞沟?0倍左右[8]。PSR-3-226的末端羧酸以酰胺取代,能夠與KPC-2活性位點(diǎn)構(gòu)成反式烯胺,可作為靶向KPC-2酶抑制劑[13]。通過分子模擬發(fā)現(xiàn)LN-1-255結(jié)構(gòu)中的C-3位基團(tuán)、C-2位基團(tuán)及吡啶環(huán)與OXA-1穩(wěn)定結(jié)合,疏水性苯環(huán)有利于和氨基酸Trp102及Met99的互作,能有效抑制D類酶(OXA-1、-10、-14、-17及碳青霉烯酶OXA-24/40)的活性[14],其對OXA-48抑制活性明顯優(yōu)于他唑巴坦(IC50=3nM)(圖2)。

      圖2 青霉砜類衍生物Fig 2 Penicilla-sulfone derivatives

      1.3 青霉烯類(碳青霉烯類、氧青霉烯類) 該類化合物是一種兼具青霉素和頭孢菌素骨架結(jié)構(gòu)的的廣譜抗菌藥,1位S原子以C/O取代,C2-C3引入雙鍵,以增強(qiáng)化合物的穩(wěn)定性,代表藥物有亞胺培南和美羅培南(圖3)。此類活性化合物的篩選集中于青霉烯的6位雜環(huán)取代、碳青霉烯的3位巰基雜環(huán)取代及氧青霉烯的2位取代[8]。Miller等以叔丁基取代C-2位,以不同的烷烯基取代氧青霉烯C-6位篩選活性化合物,C-6位共軛雙鍵是對靶酶特異性識別的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)位點(diǎn)(尤其是A類酶)。取代基類型和構(gòu)像對酶的抑制活性同樣重要,其中化合物4和5呈廣譜抗菌作用,但光及水解穩(wěn)定性有待解決[15]。

      圖3 青霉烯類衍生物及其對β-內(nèi)酰胺酶抑制活性Fig 3 Penicillene derivatives and their inhibitory activity to beta-lactamase

      1.4 非β-內(nèi)酰胺環(huán)抑制劑 該類化合物無典型的內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu),通過模擬酶與底物(抗菌藥)的作用位點(diǎn),與酶活性位點(diǎn)發(fā)生競爭性互作而呈現(xiàn)抗菌作用,包括二氮雜二環(huán)辛烷(DBOs)、硼酸類和無特定結(jié)構(gòu)的其他化合物。

      1.4.1 二氮雜二環(huán)辛烷 (DBOs) 阿維巴坦(Avibactam,AVI,圖4)是首個(gè)進(jìn)入臨床研究的二氮雜二環(huán)辛烷(DBOs)非β-內(nèi)酰胺環(huán)抑制劑,該藥與頭孢他啶組成的復(fù)方制劑已在FDA批準(zhǔn)上市。MK-7655作用機(jī)制與其相似,結(jié)構(gòu)上以吡啶連接酰胺的NH2,與亞胺培南和西司他汀合用已進(jìn)入三期臨床研究。OP0595是在AVI的2位酰胺NH上連接氨乙氧基,這種烷氨基側(cè)鏈并不能增強(qiáng)其與酶活性口袋的相互作用,但可能與后者底端存在疏水作用,因此其對A類酶(TEM-、CTX-Ms、KPC-2)的抑制活性與阿維巴坦相近,對C類酶的抑制活性較好(AmpC、CMY-2),與哌拉西林、頭孢吡肟、氨曲南呈現(xiàn)協(xié)同作用[16]。該化合物單用無活性,和頭孢吡肟合用對大腸桿菌CTX-M-15和肺炎克雷伯菌KPC-有效[17],還可抑制腸桿菌科的青霉素結(jié)合蛋白PBP2,有學(xué)者認(rèn)為在研究阿維巴坦類似物活性時(shí),這種抑制作用不容忽略[16,18]。

      目前,DBO類似物的結(jié)構(gòu)修飾集中在C-2和N-6位(圖4),辛烷的的R1分別以N-環(huán)丙基甲氧基甲酰胺、卡巴肼取代、得化合物6和7,兩者對TEM-1 和 AmpC 的 IC50均小于 0.1 μM,前者對OXA-2 的活性(1μM)優(yōu)于后者(≥10 μM)[19]。

      1.4.2 硼酸類似物 與經(jīng)典的水解機(jī)制不同,硼原子作為親電體模擬β-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基碳,與酶的絲氨酸催化位點(diǎn)形成可逆的四面絡(luò)合物,這種共價(jià)結(jié)合物與傳統(tǒng)機(jī)制中過渡態(tài)結(jié)構(gòu)類似(圖5)[20]。

      圖4 二氮雜二環(huán)辛烷(DBOs)類衍生物Fig 4 DBOs derivatives

      圖5 硼酸類衍生物Fig 5 Boric acid derivatives

      化合物8的3位引入極性羧酸側(cè)鏈,可與TEM-1(Arg244和 Ser235),AmpC(Asn346 和 Asn289)及CTX-M-9(Arg276)關(guān)鍵氨基酸作用,增強(qiáng)結(jié)合親和力,擴(kuò)大廣譜作用譜。基于此項(xiàng)研究,Donatella等合成了化合物9,其對TEM-1和CTX-M-9的活性可增強(qiáng)1250倍,但穩(wěn)定性有待解決[21]。Caselli等以三唑環(huán)連接C-2,對C類酶呈現(xiàn)較好的親和力和抑制活性,其中化合物10和11活性最好,化合物10與三種 C類酶(AmpC、PDC-3和P99)的互作氨基酸高度保守,以 4 μg/mL 的濃度可恢復(fù)頭孢噻肟對大腸桿菌的活性(PDC-3和P99)[20]。

      研究發(fā)現(xiàn)硼酸類化合物與TEM-1復(fù)合物中存在環(huán)化硼酸酯結(jié)構(gòu),Hecker等設(shè)計(jì)合成了一系列硼酸酯類化合物,分別以脂肪族、芳香族及氮雜環(huán)取代R基團(tuán)(圖6)。 RTX7009(vaborbactam)以噻吩連接氨基(圖6),對A和C酶的Ki值可達(dá)nM級。該化合物單用無活性,與頭孢吡肟合用可對多種耐藥菌有效,且無明顯毒性[22],與比阿培南配伍對產(chǎn)KPC酶的耐藥腸桿菌有效[23]。另一類硼酸酯類化合物12結(jié)構(gòu)中引入雜環(huán),與AmpC增加氫鍵互作,苯環(huán)上雙甲基與OXA-10疏水氨基酸互補(bǔ),恢復(fù)頭孢他啶對含酶的大腸桿菌和枸櫞酸桿菌敏感性[24]。

      圖6 硼酸酯類衍生物Fig 6 Borate ester derivatives

      1.5 其他A、C、D類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑 O-芳基羧酸酯異羥肟酸是針對靶向DD-肽酶活性位點(diǎn)而設(shè)計(jì)的化合物,因C類β-內(nèi)酰胺酶與后者的活性位點(diǎn)關(guān)鍵氨基酸相似,Tilvawala等合成了羥胺衍生物13(圖7),該化合物與P99酶發(fā)生快速乙酰化的過程中離去苯氧基團(tuán)而保留?;u胺與C類酶的Ser64共價(jià)結(jié)合,其側(cè)鏈極性基團(tuán)羧酸和氨基與活性位點(diǎn)附近 Ω loop(Gly320、Ser212和Arg204)發(fā)生有利互作形成穩(wěn)定的過渡中間態(tài)使其脫乙酰過程減慢。?;概c絲氨酸的Ω loop間的這種互作結(jié)合可為新型抑制劑設(shè)計(jì)提供新思路[25]。Tan等合成了噻吩肟磷酸酯衍生物14和15,其磷酸基團(tuán)與絲氨酸酶形成共價(jià)復(fù)合物,對 C酶(P99和AmpC)的活性最佳,與亞胺培南合用對產(chǎn)AmpC的綠膿桿菌呈劑量依賴型作用,對A和D酶的作用相對較弱[26]。

      圖7 其他絲氨酸酶抑制劑Fig 7 Other serinase inhibitors

      四唑類化合物是基于CTX-M內(nèi)酰胺酶兩個(gè)研究熱點(diǎn)—Pro167的疏水作用和Asp240極性末端設(shè)計(jì)一種新的非共價(jià)結(jié)合的化合物,其作用與傳統(tǒng)β-內(nèi)酰胺類抗生素的C-(3)4'位羧酸一致,化合物16(圖7)在苯環(huán)上引入疏水基團(tuán) CF3增加對Pro167的親和力,苯并咪唑作為氫鍵供體與Asp240互作,使其對大腸桿菌CTX-M-9的親和力顯著提高(Ki=89 nM),與頭孢噻肟聯(lián)用恢復(fù)其對(CTX-M-9)的敏感性,MIC 降低64 倍[27]。

      2 B類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

      B類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑多為鋅離子結(jié)合劑,其選擇性和耐受性問題在于Zn2+螯合作用和酶活性位點(diǎn)氨基酸與其他含鋅蛋白酶的差異性,因此活性研究需區(qū)分金屬離子螯合作用和配體-酶復(fù)合物的形成作用[28]。

      2.1 硫醇類化合物 該類化合物主要通過硫醇絡(luò)合Zn2+發(fā)揮作用。Arjomandi等將氨基酸(Phe、Trp、Tyr)與硫醇化合物連接合成一系列衍生物,根據(jù)酶動(dòng)力學(xué)結(jié)果篩選出化合物17,與亞胺培南合用對含IMP-1大腸桿菌、含IMP-4的陰溝腸桿菌的MIC 值分別降低5.2、3.9 倍(0.38 μg/mL),且以短鏈連接時(shí)活性較好(Ki=0.086 μM)[29]。 Liu 等將氨基酸連接于噻吩和巰基乙酸之間合成硫酯化合物18,可選擇性作用于L1酶,其中化合物19和20與L1的作用方式相同[30],而以4-聯(lián)苯取代噻吩環(huán),抑制活性更好[31](圖 8)。

      圖8 硫醇類衍生物Fig 8 Mercaptan derivatives

      2.2 三唑硫代乙酰胺 Zhang等設(shè)計(jì)了18種硫代乙酰胺類似物,分別對骨架21(圖9)的R1和R2進(jìn)行修飾,所有化合物對嗜麥芽窄食單胞菌金屬酶L1(Ki<2 μm)有效,部分作為廣譜抑制劑對四種受試酶 CcrA、NDM-1、ImiS、L1皆有效,其中化合物22優(yōu)先通過三唑基團(tuán)定位到Zn2+,2位羥基與活性位點(diǎn)氨基酸殘基 Lys224(CcrA、NDM-1和ImiS)或Ser221(L1)結(jié)合(廣譜抗菌的原因),對四種酶的 Ki值可達(dá)到 0.30 ±0.09、0.43 ±0.03、2.2 ±0.2、0.073 ±0.007 μM[32],R1 以芳香族羧酸取代可提高對ImiS的活性,如化合物23,Ki值為1.2 μM[33];R2 芳香環(huán)4 位取代物活性優(yōu)于 2 位取代,如化合物24,左側(cè)芳香環(huán)上氨基則與NDM-1的 Lys 211 互作,Ki為0.49 μM[34](圖9)。

      圖9 三唑硫代乙酰胺衍生物Fig 9 Triazole thioacetamide derivatives

      2.3 金屬絡(luò)合劑 這類化合物通過絡(luò)合金屬酶活性位點(diǎn)Zn2+發(fā)揮抑制作用,主要包括羧酸類和氮雜環(huán)化合物(圖10)。EDTA可抑制NDM-1的活性(IC50=1.6 μM)[35],但存在毒性作用。 近年來研究的新化合物 NOTA、DOTA、NODAGA、ME1071等(圖 10)能與碳青霉烯類合用,起到增敏作用[36-38]。其中NODAGA的1位末端羧基分別以四肽和八肽連接,增效作用最佳,化合物TPEN對Zn2+的親和作用優(yōu)于DPA,但細(xì)胞的氧化應(yīng)激毒性作用存在弊端[36]。咪唑衍生物5-甲基-2-苯氧甲-3-H-咪唑-4-羧酸(PIMA)結(jié)構(gòu)與青霉素V相似,可螯合鋅和鐵離子[39]。目前,大環(huán)羧酸類對鋅離子的親和性及安全性較好,臨床開發(fā)價(jià)值較高,但對靶酶選擇性問題尚待解決。

      圖10 金屬絡(luò)合劑Fig 10 Metal complexing agent

      2.4 多肽類 Caitlyn等合成了一系列含精氨酸的肽類,可作為選擇性抑制劑對酶-底物復(fù)合物具有較高的親和力,通過引發(fā)酶的聚合反應(yīng)抑制其活性。該抑制劑活性主要受精氨酸數(shù)量及N端氨基酸類型的影響,對VIM-2的抑制活性可達(dá)到nM級,明顯優(yōu)于IMP-1[40]。Xiao等基于金屬酶 VIM-2活性位點(diǎn)兩個(gè)loop環(huán)(Phe42-Ala45和Ile180-Trp199)的定位和識別作用,從組合肽數(shù)據(jù)庫篩選出三肽甲硫酰胺-半胱酰胺-色氨酸(25)和酪酰胺-半胱酰胺-色氨酸(26),IC50分別為18.15 μM 和 52.9 μM)(圖 11),分子對接中半胱氨酸巰基對金屬的螯合作用不同導(dǎo)致其抑制活性存在差異性,前者甲硫氨酸氨基與Asp193形成氫鍵,使loop環(huán)更加穩(wěn)定,抑制活性更好[41]。

      圖11 三肽類化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig 11 Chemical structure of three peptide compounds

      2.5 其他金屬酶抑制劑 Christopeit等首次報(bào)道對NDM-1有效且可逆的共價(jià)非β-內(nèi)酰胺環(huán)化合物27,Ki值為 76 μM (圖 12),其醛基與 Lys224末端氨基形成共價(jià)復(fù)合物,色酮羰基氧與Zn2+互作,同時(shí)與Trp87、Ile35和Val67存在疏水作用力。這種作用機(jī)制為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的設(shè)計(jì)提供新的思路,但醛基相對不穩(wěn)定,故有待優(yōu)化。Mark等合成了一系列N-甲巰基衍生物,不含羧基或磺酸基等可電離基團(tuán),對NDM-1和VIM-1的Ki值在25~0.03 μM,多數(shù)化合物對結(jié)核桿菌有效,其中化合物28和29對多種酶呈現(xiàn)抑制作用[42]。Yang等設(shè)計(jì)合成化合物β-內(nèi)磷酸環(huán)衍生物化合物28,對IMP-1,CcrA,L1,NDM-1 和Bla2 有抑制作用。化合物30磷酸中一個(gè)氧原子結(jié)合Zn1,N1結(jié)合Zn2,C-7位羧酸與金屬酶的Lys224側(cè)鏈形成鹽橋(L1除外)。

      圖12 其他金屬酶抑制劑Fig 12 Other metalloenzyme inhibitors

      3 展 望

      β-內(nèi)酰胺類抗生素在抗感染領(lǐng)域發(fā)揮著重要的作用,而耐藥菌的增多使該類抗生素在臨床上的應(yīng)用大打折扣,所以新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑不斷開發(fā)和應(yīng)用已是抵抗該類細(xì)菌耐藥性的主要方法。目前,新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑研究無論是基于片段設(shè)計(jì),還是對已有化合物的結(jié)構(gòu)修飾研究,都多通過與靶酶的酶抑動(dòng)力學(xué)及抑制活性評價(jià)初步篩選候選物,再以共晶和體外抗菌活性測定,結(jié)合細(xì)胞毒性數(shù)據(jù),對化合物進(jìn)行綜合評定。近年來,基于酶關(guān)鍵作用氨基酸的活性化合物篩選取得了一定進(jìn)展,如金屬酶VIM-2的兩個(gè)loop環(huán)及CTXMs酶的Pro167和Asp240等,能夠與這些氨基酸形成穩(wěn)定的中間態(tài)是活性化合物篩選重要條件。由于金屬酶多具有廣譜水解作用,空間結(jié)構(gòu)及水解機(jī)制相似,對相同活性位點(diǎn)氨基酸展開針對性的互作研究有助于廣譜抑制劑的篩選,如Lys224、Cys221等。雖然目前臨床上未見對四種β-內(nèi)酰胺酶有效的化合物,但依據(jù)各類化合物對靶酶的選擇性來進(jìn)行合理的配伍,不失為一種理想的應(yīng)對策略,有研究表明阿維巴坦/頭孢他唑與氨曲南合用對MβL耐藥腸桿菌有效,甚至是含NDM-1和其他類酶的耐藥菌。耐藥突變及耐藥基因的傳播也是當(dāng)然無法完全避免的關(guān)鍵問題,因此開發(fā)出對野生型及突變體同樣有效的抑制劑,從源頭上減緩耐藥性的產(chǎn)生也是今后研究的一大趨勢。

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