高翔，劉志宇，王梁，戴志紅，汪鑫，蔡凱

（大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外科，遼寧 大連 116023）

膀胱癌是泌尿外科最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其中約75%為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（non muscle invasive bladder cancer，NMIBC）［1］。經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）是NMIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但術(shù)后5年復(fù)發(fā)率為30%～80%［2］。因此，尋找有效精準(zhǔn)的評(píng)估患者預(yù)后并指導(dǎo)患者治療的臨床指標(biāo)十分必要。近年來(lái)的研究［3］表明，腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成等均受到炎癥的影響，臨床常用的炎癥指標(biāo)包括中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet lymphocyte ratio，PLR）、C反應(yīng)蛋白等。本研究擬通過(guò)回顧分析我院NMIBC患者臨床資料，探討術(shù)前NLR與PLR聯(lián)合評(píng)估NMIBC預(yù)后的臨床價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）2012年1月至2015年1月于我院泌尿外科首次行TURBT及術(shù)后吡柔比星膀胱灌注治療的初發(fā)非浸潤(rùn)性膀胱癌患者；（2）術(shù)后病理確診為NMIBC；（3）術(shù)前1周內(nèi)行血常規(guī)檢查，且無(wú)感染等影響血常規(guī)的因素存在；（4）臨床隨訪資料完整。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）具有其他腫瘤、自身免疫疾病、血液病病史的患者；（2）合并慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭、肝功能不全、腎衰等影響手術(shù)預(yù)后者；（3）手術(shù)前行放、化療治療者；（4）圍術(shù)期應(yīng)用抗生素、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素治療者。

1.2 方法

1.2.1 收集全血細(xì)胞計(jì)數(shù)的生物學(xué)標(biāo)志物（NLR、PLR）：術(shù)前1周內(nèi)進(jìn)行血常規(guī)檢查，獲取檢驗(yàn)結(jié)果中的白細(xì)胞計(jì)數(shù)（包括中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞）和血小板計(jì)數(shù)，并計(jì)算NLR及PLR。

1.2.2 術(shù)后隨訪：采用電話及門診定期隨診復(fù)查等方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪。一般在患者出院后4～6周進(jìn)行隨訪，每3～6個(gè)月進(jìn)行一次體格檢查和影像學(xué)檢查，以評(píng)估腫瘤術(shù)后預(yù)后情況。隨訪截止至2017年12月，將隨訪結(jié)束時(shí)仍存活及失訪患者的末次數(shù)據(jù)納入統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)算無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間（recurrence-free survival，RFS）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線法確定NLR和PLR的臨界值。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。生存率的計(jì)算采用Kaplan-Meier法，組間生存率比較采用log-rank檢驗(yàn)。影響預(yù)后的因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

共有247例符合標(biāo)準(zhǔn)的患者納入本研究，其中，男203例、女44例；年齡26～90歲，平均（64±12）歲，≥60歲165例、＜60歲82例；有吸煙史108例、無(wú)吸煙史139例；病理學(xué)分期：Ta71例、T1176例；腫瘤分化程度：低分化104例、高～中分化143例；腫瘤直徑≥3 cm 77例，＜3 cm 170例；腫瘤為單發(fā)138例，多發(fā)109例。見(jiàn)表1、2。

表1 患者臨床資料與NLR的相關(guān)性Tab.1 Association between the NLR and clinical features in patients

2.2 NMIBC患者術(shù)前NLR、PLR比值與臨床特征的關(guān)系

高NLR組患者的腫瘤分期、腫瘤分化程度與低NLR組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。高PLR組患者的腫瘤分期、腫瘤大小與低PLR組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見(jiàn)表1、2。

2.3 NLR及PLR最佳截點(diǎn)的確定

利用ROC曲線確定NLR及PLR鑒定患者術(shù)后是否出現(xiàn)復(fù)發(fā)的最佳臨界值（圖1），曲線下面積分別為0.713和0.710；當(dāng)各自達(dá)到約登指數(shù)最大值時(shí)（0.454和0.518），選取最佳截點(diǎn)：NLR為2.6（敏感度為0.607，特異度為0.748），PLR為126（敏感度為0.693，特異度為0.748）。將NLR＜2.6納入低NLR組共135例，NLR≥ 2.6納入高NLR組（共112例）。將PLR＜126納入低PLR組（共120例），PLR≥126納入高PLR組（共127例）。

表2 患者臨床資料與PLR的相關(guān)性Tab.2 Association between the PLR and clinical features in patients

2.4 術(shù)前外周血NLR、PLR水平與RFS的關(guān)系

高NLR、PLR組患者的中位RFS分別為26.0、25.5個(gè)月，與低NLR、PLR組相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.001）。見(jiàn)圖2。

2.5 影響RFS的Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

將患者的年齡、性別、吸煙史、腫瘤分期、腫瘤分化程度、腫瘤大小、腫瘤數(shù)量、NLR≥2.6、PLR≥126作為檢測(cè)指標(biāo)，應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析，結(jié)果顯示，腫瘤分期、腫瘤分化程度、腫瘤大小、NLR≥2.6、PLR≥126是影響NMIBC患者術(shù)后RFS的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。Cox多因素分析結(jié)果顯示，腫瘤分化程度及PLR≥126是NMIBC患者RFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表4。

3 討論

圖1 NLR和PLR的ROC曲線下面積Fig.1 The areas under the ROC curves of NLR and PLR

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，復(fù)發(fā)率高，嚴(yán)重威脅人們身體健康，其發(fā)病受吸煙、種族及炎癥等多因素影響［4-5］。1863年有研究［6］首次表明炎癥與腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有相關(guān)性。隨著近年來(lái)研究［5，7］的深入，炎癥促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的作用越來(lái)越被人們所熟知，炎癥反應(yīng)可以刺激細(xì)胞氧化損傷、基因突變，并為腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)提供有利的微環(huán)境，從而加速腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。

圖2 RFS的Kaplan-Meier分析曲線Fig.2 Kaplan-Meier curve of recurrence-free survival

表3 影響患者RFS的單因素分析Tab.3 Univariate analysis of RFS in patients

表4 影響患者RFS的多因素分析Tab.4 Multivariate analysis of RFS in patients

血常規(guī)作為臨床常用且易獲得的指標(biāo)，可反映患者體內(nèi)是否存在炎癥反應(yīng)。近年來(lái)研究［8-11］發(fā)現(xiàn)NLR及PLR可提示胃癌、胰腺癌、前列腺癌及膀胱癌的惡性程度及預(yù)后。理論上，NLR表示先天性免疫應(yīng)答（中性粒細(xì)胞）與適應(yīng)性免疫應(yīng)答（淋巴細(xì)胞）的比率。中性粒細(xì)胞在病變惡化前的邊緣聚集，并通過(guò)各種機(jī)制促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，包括產(chǎn)生能夠誘導(dǎo)DNA損傷和基因組不穩(wěn)定的活性氧；促進(jìn)各種細(xì)胞因子的分泌，如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6等，從而增強(qiáng)各種突變細(xì)胞的增殖；促進(jìn)血管生成等［7］。淋巴細(xì)胞可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡起抵抗腫瘤的作用，而中性粒細(xì)胞可降低淋巴細(xì)胞的活性，從而進(jìn)一步增強(qiáng)腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移的能力［12-13］。惡性腫瘤可引起繼發(fā)性血小板增多癥，且促炎細(xì)胞因子可引起炎癥相關(guān)性血小板增多［14］；有研究［15-16］表明，行根治性膀胱切除術(shù)的患者血小板數(shù)量增多與更嚴(yán)重的病情和更差的預(yù)后相關(guān)。因此，NLR及PLR可在某種程度上體現(xiàn)炎癥反應(yīng)與腫瘤之間的關(guān)聯(lián)。

膀胱癌的腫瘤分期和分化程度及腫瘤個(gè)數(shù)與大小往往與患者的預(yù)后密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，NMIBC患者中NLR高水平組（NLR≥2.6）與腫瘤分期、腫瘤分化程度具有相關(guān)性，而PLR高水平組（PLR≥126）與腫瘤分期、腫瘤大小具有相關(guān)性。Kaplan-Meier 分析結(jié)果顯示，NMIBC患者術(shù)前的NLR及PLR水平與手術(shù)預(yù)后相關(guān)，低水平NLR及PLR組無(wú)復(fù)發(fā)中位生存時(shí)間明顯高于高水平組。Cox單因素分析結(jié)果顯示，NLR≥2.6、PLR≥126以及腫瘤分期、腫瘤分化程度、腫瘤大小是影響NMIBC患者術(shù)后NFS的危險(xiǎn)因素。而Cox多因素分析結(jié)果顯示，PLR≥126及腫瘤分化程度是NMIBC患者RFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，術(shù)前NLR和PLR可以作為預(yù)測(cè)NMIBC患者RFS的有效標(biāo)志物，且炎癥反應(yīng)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)；這兩種預(yù)測(cè)因子可以結(jié)合其他已知的預(yù)測(cè)因子（腫瘤分期和分化程度等）共同判斷患者的預(yù)后，協(xié)助醫(yī)生對(duì)膀胱癌患者采取有效的臨床決策。