不同種類胸段硬膜外局麻藥對丙泊酚誘導(dǎo)濃度的影響

韓杰，王嬌，王品瑩，劉鋼，王俊

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科，沈陽 110001）

硬膜外阻滯復(fù)合全身麻醉與單純?nèi)砺樽硐啾染哂酗@著優(yōu)勢，不僅可以減少術(shù)中麻醉藥的用量和不良反應(yīng)，還可以減少術(shù)后心血管及肺部并發(fā)癥的發(fā)生，加速患者術(shù)后康復(fù)［1］。硬膜外腔或靜脈注射利多卡因都有減少丙泊酚誘導(dǎo)濃度和氣管插管濃度的效果［2］；硬膜外應(yīng)用布比卡因和羅哌卡因也同樣能達到減少麻醉藥用量的效果［3-4］。研究［5-6］顯示，七氟烷復(fù)合利多卡因硬膜外麻醉時，2%利多卡因比1%利多卡因所需七氟烷用量更少；丙泊酚復(fù)合羅哌卡因硬膜外麻醉時，1%羅哌卡因所需丙泊酚濃度明顯低于0.2%羅哌卡因［6］。因此，推測硬膜外麻醉藥的濃度與其鎮(zhèn)靜效果有關(guān)。然而，硬膜外麻醉時應(yīng)用不同局麻藥對鎮(zhèn)靜藥用量的影響是否相同，目前尚不清楚。因此，本研究擬探討不同種類局麻藥硬膜外麻醉對丙泊酚靶控輸注（target-controlled infusion，TCI）誘導(dǎo)濃度的影響。

1 材料與方法

1.1 材料

選擇2013年8月至12月于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院擬行肺葉切除術(shù)的肺癌患者80例，ASA分級Ⅰ～Ⅱ級，男45例，女35例，年齡45～65歲，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）18～28 kg/m2，無椎管內(nèi)麻醉禁忌證。排除近期有鎮(zhèn)靜藥使用史、酒精依賴和肝腎系統(tǒng)疾病者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書，并于clinicaltrial.gov網(wǎng)站進行臨床試驗注冊（NCT02000973）。

1.2 方法

所有患者術(shù)前均不應(yīng)用任何術(shù)前鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物及抗膽堿藥。入手術(shù)室后開放患側(cè)上肢靜脈通路，進行常規(guī)監(jiān)護，包括心電圖、脈搏血氧飽和度（saturation of pulse oxygen，SpO2）、腦電雙頻譜指數(shù)（bispectral index score，BIS）監(jiān)測，健側(cè)橈動脈穿刺置管行有創(chuàng)動脈壓監(jiān)測。全部患者均給予10 mL/kg生理鹽水進行液體預(yù)充，然后根據(jù)手術(shù)位置不同進行T5～T7椎間隙穿刺置管，穿刺采用17G硬膜外穿刺針，阻力消失法確定硬膜外腔，并置入19G硬膜外導(dǎo)管4～5cm。

將全部患者隨機分為4組，每組20例，硬膜外腔分別給予生理鹽水（C組）、1%利多卡因（L組）、0.25%布比卡因（B組）、0.3%羅哌卡因（R組）各8 mL。其中，C組為對照組，其余3組為實驗組。每種藥物均先給予3 mL試驗劑量，5 min后再給予5 mL。首次給藥20 min后用酒精拭子測得相對阻滯平面。然后開始丙泊酚TCI誘導(dǎo)，初始血漿濃度（plasma concentration，Cp ）為3 μg/mL，每2 min增加血藥濃度0.3 μg/mL，每30 s評估睫毛反射，直至睫毛反射消失（即意識消失），記錄此時丙泊酚的效應(yīng)室濃度（effect-site concentration，Ce）。靜脈注射舒芬太尼0.4 μg/kg，羅庫溴銨0.6 mg/kg，面罩通氣2 min后，完成氣管插管。誘導(dǎo)過程中，如果收縮壓低于基礎(chǔ)值40%，則給予去氧腎上腺素50 μg靜脈注射；心率（heart rate，HR）低于40次/min，則給予阿托品0.5 mg靜脈注射。

記錄患者硬膜外穿刺前平靜狀態(tài)下（T0）、硬膜外給藥后20 min（T1）、意識消失時（T2）及氣管插管前（T3）、后（T4）各時間點的平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）、HR、SpO2、BIS值。

本研究中樣本量的計算是基于公式［n=15.7/ES2+1］，其中ES=組間差異×組間標(biāo)準(zhǔn)差的平均值-1（α=0.5 and power=0.8）［7-9］。實驗組和對照組組間差異的計算是根據(jù)預(yù)實驗的結(jié)果［對照組為（1.66±0.21）μg/mL，實驗組為（1.28±0.52）μg/mL］。因此，按照計算結(jié)果每組需要至少16個樣本，考慮到20%的脫落，最終每組納入20例患者。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。年齡、BMI、BIS值、MAP、HR和Ce的組間差異用單因素方差分析（ANOVA）進行比較，組內(nèi)不同時間點的比較采用重復(fù)測量資料ANOVA，事后檢驗方法采用Turkey檢驗，結(jié)果以±s表示?；颊叩幕咎卣鞑捎忙?檢驗評估。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

各組患者的年齡、BMI、ASA分級和性別構(gòu)成比均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞ 0.05），見表1。

意識消失時，L組［（1.14±0.35）μg/mL］、B組［（1.09±0.39）μg/mL］和R組［（1.04±0.18）μg/mL］丙泊酚的Ce明顯低于C組［（1.76±0.44）μg/mL］（P＜ 0.05），但L組、B組和D組之間無統(tǒng)計學(xué)差異，見圖1。

表1 各組患者的基本特征比較Tab.1 Comparison of patients’ basic characteristics

圖1 意識消失時丙泊酚效應(yīng)室濃度Fig.1 Propofol effect-site concentration at loss of consciousness

硬膜外腔注射局麻藥20 min后，測得各實驗組的阻滯平面寬度相似，對照組并未測得阻滯平面。在此時間點，各組MAP和HR與基礎(chǔ)值并無差異（圖2B、2C），實驗組BIS值與基礎(chǔ)值相比顯著下降（P＜0.05），對照組BIS值無明顯變化（圖2A）。氣管插管后，所有患者MAP和HR均有上升，但L組、B組和R組的變化幅度小于C組。而3個實驗組的變化幅度無明顯差異（圖2B、2C）。

誘導(dǎo)開始至睫毛反射消失前，所有患者均未出現(xiàn)低血壓，而至氣管插管前，有7例患者（L組2例，B組2例，R組3例）出現(xiàn)低血壓，給予靜脈注射去氧腎上腺素50 μg予以糾正。

3 討論

硬膜外麻醉的中樞鎮(zhèn)靜作用及對全麻藥物的節(jié)儉作用國內(nèi)外多有報道［10-12］。本研究通過觀察胸段硬膜外麻醉（thoracic epidural anesthesia，TEA）引起的BIS值改變及對丙泊酚TCI誘導(dǎo)濃度的影響，比較了硬膜外等效劑量利多卡因、布比卡因和羅哌卡因的的鎮(zhèn)靜作用。

圖2 各組患者BIS值、MAP和HR的變化趨勢Fig.2 Change of BIS scores，MAP and HR in 4 groups

既往的研究對于硬膜外麻醉本身是否有鎮(zhèn)靜效果存在爭議。POLLOCK等［13］報道了健康志愿者在硬膜外利多卡因麻醉后30 min時BIS有顯著下降。但也有研究［3，14］持不同觀點，認為硬膜外麻醉僅有麻醉藥節(jié)儉效果，而沒有清醒狀態(tài)下的鎮(zhèn)靜效果。本研究中，觀察到在全麻誘導(dǎo)前，無論TEA應(yīng)用利多卡因、布比卡因還是羅哌卡因，絕大部分患者在硬膜外麻醉完全起效后都觀察到了BIS值下降，而生理鹽水對照組卻未見有BIS值改變（圖2A），直接證實了硬膜外麻醉的中樞鎮(zhèn)靜作用。

在麻醉誘導(dǎo)期和維持期，無論硬膜外給予利多卡因、布比卡因或羅哌卡因，全麻藥的用量都明顯下降，提示了TEA的麻醉藥節(jié)儉效應(yīng)［2-4］。本研究中，在硬膜外麻醉后進行丙泊酚TCI誘導(dǎo)，患者意識消失時的丙泊酚Ce有明顯減少（圖1），證實了以上結(jié)論。本研究應(yīng)用了等效濃度、相同容積的3種不同局麻藥進行TEA，麻醉后測得的阻滯節(jié)段基本相同，且不同局麻藥的鎮(zhèn)靜效果無論是清醒狀態(tài)下BIS值的改變，抑或丙泊酚誘導(dǎo)至意識消失所需的Ce，均無明顯差異。

關(guān)于TEA的鎮(zhèn)靜作用，目前廣泛認同的機制如下：（1）硬膜外麻醉阻滯感覺神經(jīng)，阻止了刺激的傳入，從而導(dǎo)致中樞興奮性減低；（2）局麻藥吸收入血后隨血液循環(huán)作用于中樞；（3）亞麻醉水平的局麻藥擴散進入腦脊液，抑制高位神經(jīng)中樞的功能。

早期動物實驗證實，腰段椎管內(nèi)穿刺鞘內(nèi)注射布比卡因后，并未在大腦和頸段脊髓切片中檢測到布比卡因。同時鞘內(nèi)注射美藍，發(fā)現(xiàn)染色劑向頭側(cè)擴散的距離＜2 cm。因此，推測本研究中硬膜外所注射局麻藥滲透入蛛網(wǎng)膜下腔的部分并未對神經(jīng)中樞產(chǎn)生影響［11］。另一個關(guān)于硬膜外鎮(zhèn)靜效果的假說是局麻藥吸收進入循環(huán)系統(tǒng)，從而作用于中樞產(chǎn)生鎮(zhèn)靜效應(yīng)。研究［15］發(fā)現(xiàn)，肌注利多卡因同樣有丙泊酚節(jié)儉作用，但肌注等效劑量的布比卡因卻并未出現(xiàn)丙泊酚節(jié)儉現(xiàn)象，因此，不同局麻藥肌注時的鎮(zhèn)靜作用差別較大，推測該差別是由于不同局麻藥吸收入血后對中樞的作用不同所致。本研究中，等效劑量的不同局麻藥TEA產(chǎn)生了相似的鎮(zhèn)靜效果，考慮主要由相似的去神經(jīng)傳入效果所產(chǎn)生。

本研究中，TEA應(yīng)用了相同體積等效濃度的不同局麻藥，因此各實驗組中局麻藥對感覺神經(jīng)的阻滯程度相同，且硬膜外麻醉時所產(chǎn)生的中樞鎮(zhèn)靜作用，無論是清醒期BIS值的改變，還是誘導(dǎo)時丙泊酚的濃度均未見有差異。提示在硬膜外麻醉的鎮(zhèn)靜作用中，“去傳入作用”為其主要機制。即使局麻藥部分吸收入血液循環(huán)作用于中樞，也不足以影響全麻復(fù)合硬膜外麻醉中“去傳入”引起的中樞鎮(zhèn)靜作用。

本研究中，復(fù)合TEA的全麻誘導(dǎo)至意識消失的丙泊酚Ce明顯低于單純?nèi)?，在全麻誘導(dǎo)的整個過程中，TEA患者的MAP明顯低于單純?nèi)榛颊撸▓D2B），丙泊酚用量的減少并未使誘導(dǎo)過程的血壓更為平穩(wěn)，反而由于硬膜外麻醉加重了對心血管系統(tǒng)的抑制。不僅是因為在硬膜外麻醉中產(chǎn)生節(jié)段性動靜脈擴張，而且TEA可直接抑制心交感神經(jīng)，減弱心臟對丙泊酚所致外周血管擴張的反應(yīng)性。在全麻誘導(dǎo)前的清醒期，盡管硬膜外阻滯平面達到T2～T10，但并未發(fā)現(xiàn)各組MAP或HR明顯改變，可能是由于硬膜外腔局麻藥引起交感阻滯介導(dǎo)的血管擴張更依賴于局麻藥的濃度而非劑量［16］。另外，本研究中采用了低濃度局麻藥進行硬膜外麻醉，同時于硬膜外注藥前給予一定量的液體預(yù)充，因此清醒期間并未觀察到MAP或HR的改變。誘導(dǎo)時，盡管復(fù)合TEA可以減少丙泊酚的用量，但在達到相同麻醉深度的情況下，MAP下降程度大于單純?nèi)?。因此在臨床中復(fù)合硬膜外麻醉誘導(dǎo)時，若不能及時調(diào)整全麻藥的用量，可能會給部分重癥患者帶來危險。ISHIYAMA等［17］研究證實，麻黃堿可通過中樞刺激作用增強腦電活動，因此復(fù)合麻醉中建議應(yīng)用去氧腎上腺素提升血壓，以免影響對麻醉深度的判斷。

本研究的不足之處如下：（1）缺少靜脈應(yīng)用局麻藥的對照組，并且未測定局麻藥的血藥濃度。因此，沒有直接證據(jù)說明局麻藥吸收入血以及這種全身作用在本研究中所起的作用；（2）未測定相關(guān)生化指標(biāo)，以佐證MAP和HR的變化，從而更進一步證實應(yīng)激反應(yīng)的大小。

盡管TEA會導(dǎo)致血管擴張，造成液體分布改變，從而可能影響丙泊酚的血藥濃度，但考慮到復(fù)合麻醉在抑制應(yīng)激反應(yīng)和促進術(shù)后康復(fù)方面的優(yōu)勢，硬膜外麻醉復(fù)合全麻仍然是目前臨床較常用的麻醉方法。因此，觀察不同局麻藥用于TEA對于全麻藥用量的影響和血流動力學(xué)的影響具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，復(fù)合TEA對患者清醒期的BIS值以及意識消失時的丙泊酚濃度有顯著影響，硬膜外腔等效劑量的不同局麻藥對清醒期的BIS值以及意識消失時的丙泊酚濃度的影響程度沒有差別。