陳浩然 薛昊 劉文靜 吳方方 王一托 高紅軍

肺癌是引起癌癥相關(guān)死亡最常見的病因，它的5年生存率僅約16%[1]。在肺癌的診斷中，約80%為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），雖然目前多種治療對(duì)于NSCLC患者的預(yù)后有了明顯的改善，但現(xiàn)狀仍不容樂觀。改善長(zhǎng)期生存的一個(gè)重要突破點(diǎn)就是應(yīng)用準(zhǔn)確的生物預(yù)測(cè)標(biāo)志物，從而指導(dǎo)相關(guān)治療策略并監(jiān)測(cè)疾病的進(jìn)展。因此，準(zhǔn)確的生物預(yù)測(cè)標(biāo)志物對(duì)于NSCLC患者的預(yù)后至關(guān)重要。為了更好的評(píng)估預(yù)后，已研究出許多與預(yù)后有關(guān)的因素，如腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor node metastasis, TNM）分期、患者狀態(tài)、體重變化等。近幾年，許多專家認(rèn)為全身炎癥反應(yīng)在癌癥的發(fā)生和發(fā)展中起著非常重要作用[2]。在生物學(xué)途徑中，細(xì)胞因子、趨化因子以及炎癥介質(zhì)的增多能夠促進(jìn)血管生成、造成局部免疫的抑制以及抑制細(xì)胞凋亡，而且能夠增加腫瘤的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[3]。目前已有許多研究顯示，血小板、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、C-反應(yīng)蛋白（C reactive protein,CRP）以及格拉斯哥預(yù)后評(píng)分（Glasgow Prognostic Score,GPS），它們?cè)诙喾N癌癥中都具有重要的預(yù)后價(jià)值[4-5]。那么血小板淋巴細(xì)胞比值（platelet lymphocyte ratio, PLR）對(duì)于癌癥是否有重要的預(yù)后價(jià)值就需要進(jìn)一步分析。綜合已發(fā)表的數(shù)據(jù)，PLR在腎細(xì)胞癌、食管癌、胃癌、肝癌以及結(jié)腸癌中均有重要的預(yù)后價(jià)值[6-10]。但PLR在NSCLC中的預(yù)后價(jià)值仍有爭(zhēng)議[11-13]。因此本研究旨在利用meta分析來評(píng)估PLR對(duì)于NSCLC患者的預(yù)后價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 該Meta分析是根據(jù)系統(tǒng)綜述和Meta分析優(yōu)先報(bào)告的條目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews andMeta-Analyses, PRISMA）為指南進(jìn)行開展的[14]。使用計(jì)算機(jī)電子系統(tǒng)對(duì)PubMed、EMBASE、Web of Science、Medline、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索，以評(píng)估PLR對(duì)于NSCLC患者的預(yù)后價(jià)值。檢索策略為以下專業(yè)術(shù)語(yǔ)的組合：英文檢索關(guān)鍵詞：（plateletto-lymphocyte ratio or platelet lymphocyte ratio or platelet lymphocyte ratio or PLR）and（lung cancer or lung carcinoma or non-small cell lung cancer or non small cell lung cancer or NSCLC）；中文檢索關(guān)鍵詞：（血小板與淋巴細(xì)胞比率或血小板淋巴細(xì)胞比率）和（肺癌或肺惡性腫瘤或NSCLC）；檢索時(shí)限截至2018年11月，沒有相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表的時(shí)間以及區(qū)域的限制。檢索的文獻(xiàn)中僅對(duì)包含人體的研究進(jìn)行meta分析，此外也檢索納入合格文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)，以防相關(guān)文獻(xiàn)的漏檢。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 如果文獻(xiàn)符合以下所有標(biāo)準(zhǔn)，則將其納入到meta分析中：①經(jīng)過病理學(xué)確診為NSCLC的患者；②治療前測(cè)定PLR；③研究目的為PLR與疾病預(yù)后［（總生存期（overall survival, OS）和無病生存期（disease-free survival, DFS）］之間的關(guān)系；④相關(guān)文獻(xiàn)中報(bào)告了風(fēng)險(xiǎn)比率（hazard risk, HR）和95%置信區(qū)間（95% confidence interval, 95%CI）；⑤相關(guān)文獻(xiàn)語(yǔ)言為英文或中文。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①摘要、病例報(bào)告、綜述、信件、評(píng)論文章和會(huì)議報(bào)告；②相關(guān)文獻(xiàn)缺少合格的研究數(shù)據(jù)。

1.4 數(shù)據(jù)提取 由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立評(píng)估和提取相關(guān)研究的數(shù)據(jù)，對(duì)所有研究進(jìn)行了雙重檢查，如有分歧則通過討論和共識(shí)進(jìn)行解決，提取的相關(guān)信息包括以下內(nèi)容：①納入文獻(xiàn)的詳細(xì)信息：包括作者、國(guó)家、發(fā)表年份以及研究起止時(shí)間等；②研究人群的特征：包括樣本大小、疾病分期、治療手段和PLR臨界值；③PLR與疾病預(yù)后（OS和DFS）之間關(guān)聯(lián)的HR和95%CI，如果在同一篇文章中提出了多個(gè)估計(jì)值，則選擇最具有代表意義的一個(gè)（多變量分析優(yōu)于單變量分析）。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià) 所有納入的相關(guān)文獻(xiàn)均通過紐卡斯?fàn)?渥太華量表（The Newcastle-Ottawa Scale, NOS）進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[15]，該量表評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括：對(duì)研究人群的選擇：暴露組的代表性如何、如何選擇非暴露組、用何方法確定暴露因素、研究開始時(shí)暫無需要觀察的結(jié)局指標(biāo)（0分-4分）；組間的可比性：當(dāng)設(shè)計(jì)和分析時(shí)考慮暴露組和非暴露組的可比性（0分-2分）；結(jié)果評(píng)價(jià)：該研究對(duì)于結(jié)果的評(píng)價(jià)是否充分、發(fā)生結(jié)果后的隨訪時(shí)間是否足夠長(zhǎng)、暴露組和非暴露組的隨訪時(shí)間是否充分（0分-3分）。其得分范圍為0分-9分，其中≥7分為高質(zhì)量研究（表1）。經(jīng)過評(píng)分后如＜7分則排除。王一托和薛昊分別為我院的博士研究生和碩士研究生，評(píng)分期間如兩位評(píng)價(jià)員產(chǎn)生分歧，通過討論解決，從而達(dá)成共識(shí)。

1.6 統(tǒng)計(jì)及分析方法 匯總每項(xiàng)研究中的HR及95%CI，評(píng)估PLR對(duì)于NSCLC患者的預(yù)后價(jià)值。我們使用Cochran's Q統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)法，然后根據(jù)I2值和P值分析不同研究間的異質(zhì)性。在Cochran Handbook的5.0及以上版本中根據(jù)I2值大小將異質(zhì)性分為4個(gè)程度：輕度異質(zhì)性0%-40%，中度異質(zhì)性40%-60%，較大異質(zhì)性50%-90%，很大異質(zhì)性75%-100%[15]。在Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)中只要I2≤50%，P＞0.10時(shí)則其異質(zhì)性就可接受[16]。當(dāng)納入的不同研究沒有異質(zhì)性時(shí)，則使用固定效應(yīng)模型合并，并生成得出HR及95%CI；否則則使用隨機(jī)效應(yīng)模型，并進(jìn)行亞組分析及meta回歸討論異質(zhì)性來源。當(dāng)合并得出的HR＞1時(shí)則表明生存率較差，如果95%CI不包含1，則認(rèn)為其具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。還需進(jìn)行靈敏度分析以評(píng)估結(jié)果是否穩(wěn)定，同時(shí)使用Begg法和Egger法生成的漏斗圖評(píng)估相關(guān)研究的發(fā)表偏倚，必要時(shí)采用Begg法和Egger法對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行定量分析。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)，顯著性水平α設(shè)定為0.05，當(dāng)P＜0.05時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入的所有研究分析均使用統(tǒng)計(jì)軟件Revman 5.3及Stata 12.0。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索 根據(jù)初始檢索策略總共檢索到了832篇研究文獻(xiàn)，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選、排除重復(fù)研究并篩選標(biāo)題或者摘要后，得到58篇關(guān)于PLR和NSCLC預(yù)后有關(guān)的研究文獻(xiàn)，經(jīng)過進(jìn)一步評(píng)估，排除39篇未提供特定數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)以及NOS評(píng)分＜7分的4篇文獻(xiàn)（山長(zhǎng)平等、Cannon等、Lan等、Luo等）。最終納入了15篇符合條件的研究文獻(xiàn)，共計(jì)5,524例NSCLC患者，研究納入的流程圖見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的特點(diǎn) 納入的15篇文獻(xiàn)中有8項(xiàng)研究（Pinato等[20]、Zhang等[21]、Kawashima等[22]、Zhang等[23]、Kim等[24]、Yuan等[26]、Toda等[27]、Wang等[28]）包括可以手術(shù)治療的病例（I期-II期或I期-III期），有6項(xiàng)研究（Sánchezlara等[17]、Liu等[18]、Unal等[19]、Wu等[12]、Diem等[25]、Yi等[29]）僅含有不能手術(shù)的病例（III期-IV期），有1項(xiàng)研究（Kos等[11]）則涵蓋了所有階段病例（I期-IV期）。此篇meta分析共納入5,524例NSCLC的患者（3,760例男性，1,764例女性）。每項(xiàng)研究中患者的數(shù)量范圍為52例-1,466例，其中位數(shù)為202，使用的PLR的臨界值范圍為106-300，其中位數(shù)為162。納入的文獻(xiàn)的主要特征見表1。

圖1 Meta分析的研究納入流程圖Fig 1 Flow diagram of study selection for the meta-analysis

2.3Meta分析結(jié)論 綜合納入的文獻(xiàn)可見，有15項(xiàng)研究都提供了有關(guān)PLR及OS的數(shù)據(jù)，其中4項(xiàng)研究提供了PLR及DFS的數(shù)據(jù)。根據(jù)我們的匯總結(jié)果表明：PLR增高與OS（HR=1.69, 95%CI： 1.45-1.97,P＜0.000,01,I2=46.2%,P異質(zhì)性=0.026）（圖2）和DFS（HR=1.41, 95%CI： 1.14-1.74,P=0.001,I2=0%,P異質(zhì)性=0.462）（圖3）的降低密切相關(guān)。通過對(duì)I2值與P異質(zhì)性值進(jìn)行分析，納入與NSCLC患者DFS相關(guān)的文獻(xiàn)無明顯異質(zhì)性，但是納入與NSCLC患者OS相關(guān)的研究文獻(xiàn)之間存在中等程度異質(zhì)性，那么就需要進(jìn)行亞組分析及敏感性分析等進(jìn)一步探討異質(zhì)性的來源。

表1 所有納入文獻(xiàn)相關(guān)信息Tab 1 All relevant information in the literature

圖2 PLR與NSCLC患者OS關(guān)系的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of the association between PLR and OS in patients with NSCLC.PLR: platelet lymphocyte ratio; OS: overall survival; NSCLC: non-small cell lung cancer.

圖3 PLR與NSCLC患者DFS關(guān)系的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of the association between PLR and DFS in patients with NSCLC.DFS: disease-free survival.

2.4 亞組分析 為了進(jìn)一步了解與NSCLC患者OS相關(guān)的研究文獻(xiàn)之間異質(zhì)性的來源，我們使用種族、PLR臨界值、樣本大小及治療方式進(jìn)行亞組分析（見圖4）。①當(dāng)按人種劃分進(jìn)行亞組分析時(shí)，PLR增高，高加索人種（HR=1.75，95%CI： 1.29-2.38，P=0.0003，I2=25.1%，P異質(zhì)性=0.254）及東亞人種（HR=1.68，95%CI： 1.39-2.01,P＜0.000,01，I2=55.3%，P異質(zhì)性=0.017）的患者預(yù)后不良（見圖4A）。②當(dāng)按照PLR臨界值＞162和PLR臨界值≤162進(jìn)行亞組分析時(shí)，結(jié)果顯示合并的HR分別為1.78（95%CI： 1.44-2.21，P＜0.000,01，I2=36%，P異質(zhì)性=0.153）和1.61（95%CI： 1.27-2.03，P＜0.000,1，I2=55.7%，P異質(zhì)性=0.027）（見圖4B）。③當(dāng)按樣本大小進(jìn)行亞組分析時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)＞202例患者的研究（HR=1.58，95%CI：1.33-1.88，P＜0.000,01，I2=41.9%，P異質(zhì)性=0.099）和≤202例患者的研究（HR=1.85，95%CI： 1.39-2.48，P＜0.000,1，I2=47.5%，P異質(zhì)性=0.076）（見圖4C），從而得出結(jié)論，無論樣本大小如何，PLR增高是NSCLC患者不利的預(yù)后因素。④當(dāng)按治療方式進(jìn)行亞組分析時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)手術(shù)治療的4,470例患者（HR=1.77，95%CI： 1.43-2.18，P＜0.000,01，I2=51.4%，P異質(zhì)性=0.044），非手術(shù)治療的909例患者（HR=1.63，95%CI： 1.20-2.23，P=0.002，I2=56.2%，P異質(zhì)性=0.044）（見圖4D），上述結(jié)果表明無論治療方式如何，PLR增高仍然是NSCLC患者不利的預(yù)后因素。綜上所述，亞組分析顯示，按種族、樣本大小、PLR臨界值和治療方法分組后，較高PLR組的OS明顯低于較低PLR組的OS（P＜0.05）。

2.5Meta回歸分析 我們采用Meta回歸分析的方法定量分析異質(zhì)性的來源，當(dāng)P＜0.1時(shí)可認(rèn)為該因素可能為異質(zhì)性的主要來源。進(jìn)行單因素分析結(jié)果顯示人種、樣本大小、PLR臨界值及治療方式可能都不是研究間異質(zhì)性的主要來源（表2），多因素分析結(jié)果同樣顯示人種、樣本大小、PLR臨界值及治療方式可能都不是研究間異質(zhì)性的主要來源（表3）。

2.6 敏感性分析 我們進(jìn)行了敏感性分析，目的是評(píng)估是否有個(gè)別研究影響了整體的分析結(jié)果。最終發(fā)現(xiàn)，依次去除任何一項(xiàng)研究，剩下的研究所合并的HR均在Meta分析中合并的HR的95%CI之內(nèi)（圖5）。以上結(jié)果表明本Meta分析合并的HR具有良好的穩(wěn)定性。

2.7 發(fā)表偏倚 我們通過漏斗圖（圖6）定性分析納入的研究是否存在發(fā)表偏倚。圖6A、圖6B分別為OS的HR合并后的線性回歸法（Egger法）和秩相關(guān)檢驗(yàn)（Begg法）生成的漏斗圖，圖6C、圖6D分別為DFS的HR合并后生成的漏斗圖。圖6中可見稍有不對(duì)稱，進(jìn)一步進(jìn)行定量分析，結(jié)果顯示OS和DFS的HR合并后：Pr＞|z|指標(biāo)分別為0.235和0.308（Begg法）、Pr＞|t|指標(biāo)分別為0.053和0.256（Egger法），因此OS的HR合并后及DFS的HR合并后均不存在明顯的發(fā)表偏倚。

3 討論

通過相關(guān)文獻(xiàn)檢索，我們發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)目前分析較多的是PLR在肝細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、胃癌、宮頸癌及卵巢癌等惡性腫瘤患者中的預(yù)后價(jià)值，但是尚缺乏嚴(yán)格的分析PLR在NSCLC患者中的預(yù)后價(jià)值。根據(jù)此Meta分析結(jié)果顯示，當(dāng)PLR增高時(shí)會(huì)有相對(duì)降低的OS（HR=1.69，95%CI： 1.45-1.97，I2=46.2%，P＜0.000,01，P異質(zhì)性=0.026）和DFS（HR=1.41，95%CI： 1.14-1.74，P=0.001，I2=0%，P異質(zhì)性=0.462）。根據(jù)I2值與P異質(zhì)性值得出，納入與NSCLC患者DFS相關(guān)的文獻(xiàn)無明顯異質(zhì)性，但是納入與NSCLC患者OS相關(guān)的研究文獻(xiàn)之間存在中等程度異質(zhì)性，其后就進(jìn)行亞組分析及敏感性分析等方法進(jìn)一步探討異質(zhì)性的來源。進(jìn)行亞組分析時(shí)結(jié)果顯示，當(dāng)按患者的種族、樣本大小、臨界值及疾病分期等因素進(jìn)行分析時(shí)，PLR增高仍然是NSCLC患者不利的預(yù)后因素。進(jìn)行敏感性分析時(shí)顯示本Meta分析合并的HR具有良好的穩(wěn)定性。最后采用Meta回歸分析的方法定量分析異質(zhì)性的來源，單因素分析及多因素分析結(jié)果均顯示人種、樣本大小、PLR臨界值及治療方式可能都不是研究之間異質(zhì)性的主要來源，其他如年齡、性別等方面的因素有可能為異質(zhì)性的主要來源，但是由于缺少足夠的數(shù)據(jù)因而無法進(jìn)行分析。最后對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行定性及定量分析得出不存在明顯的發(fā)表偏倚。在過去的幾十年中，研究者們已經(jīng)確定了許多關(guān)于NSCLC預(yù)后的因素，如遺傳因素、患者狀態(tài)、TNM分期等。同時(shí)，在前面的概述中我們也已經(jīng)提到了目前多項(xiàng)研究顯示，血小板、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、CRP以及GPS等，在多種癌癥中都有重要的預(yù)后價(jià)值[4-5]。那么PLR對(duì)于癌癥是否有重要的預(yù)后價(jià)值就需要進(jìn)一步分析。目前數(shù)據(jù)顯示PLR在腎細(xì)胞癌、食管癌、胃癌、肝癌以及結(jié)腸癌中有重要的預(yù)后價(jià)值[6-10]。那么PLR升高在NSCLC患者中是否有同樣的預(yù)后價(jià)值，此Meta分析的結(jié)果顯示是肯定的。

表2 Meta回歸單因素分析Tab 2 Meta regression single factor analysis

表3 Meta回歸多因素分析Tab 3 Meta regression multivariate analysis

圖4 PLR與NSCLC患者OS關(guān)系的亞組分析森林圖。A：按人種進(jìn)行亞組分析；B：按PLR臨界值大小進(jìn)行亞組分析； C：按樣本大小進(jìn)行亞組分析；D：按治療方式進(jìn)行亞組分析。Fig 4 Forest plot of the association between PLR and OS in patients with NSCLC by subgroup analyses.A: Subgroup analysis by ethnicity; B:Subgroup analysis by PLR cutoff value; C: Subgroup analysis by sample size; D: Subgroup analysis by treatment.

圖5 PLR與NSCLC患者OS關(guān)系的敏感性分析Fig 5 Sensitivity analysis on the relationship between PLR and OS in NSCLC patients

圖6 用于檢測(cè)發(fā)表偏倚的漏斗圖。A：OS的HR合并后的漏斗圖（Egger法所生成）；B：OS的HR合并后的漏斗圖（Begg法所生成）；C：DFS的HR合并后的漏斗圖（Egger法所生成）；D：DFS的HR合并后的漏斗圖（Begg法所生成）。Fig 6 Funnel plot for detecting publication bias.A: HR of OS merged funnel graph (Egger method); B: HR of OS merged funnel graph (Begg method); C: HR of DFS merged funnel graph (Egger method); D: HR of DFS merged funnel graph (Begg method).

目前PLR在NSCLC患者中的預(yù)后相關(guān)機(jī)制仍未明確，但是我們檢索到一些相關(guān)文獻(xiàn)顯示血小板及淋巴細(xì)胞在癌癥進(jìn)展中起重要的作用。例如已發(fā)表的研究顯示，血小板增多癥是NSCLC患者的獨(dú)立的不利預(yù)后因素[5]。另一方面，也有研究[30]顯示外周血淋巴細(xì)胞增多在NSCLC患者中是一個(gè)有利的預(yù)后因素。血小板聚集能夠促進(jìn)循環(huán)腫瘤細(xì)胞的粘附和包裹，這就使腫瘤細(xì)胞逃避免疫攻擊的能力得到增強(qiáng)[31]。此外，活化的血小板能夠釋放多種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及多種細(xì)胞因子，從而增加腫瘤組織的血管生成最終促進(jìn)其生長(zhǎng)[32-34]。而淋巴細(xì)胞在抗腫瘤方面的作用現(xiàn)階段研究非常多，其能通過再循環(huán)作用增加T細(xì)胞和B細(xì)胞與抗原和抗原提呈細(xì)胞接觸的機(jī)會(huì)，從而產(chǎn)生免疫應(yīng)答，有利于發(fā)揮各種免疫細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞的效應(yīng)[34]。綜上所述，PLR作為循環(huán)中血小板和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值，其升高則代表了血小板增多和（或）淋巴細(xì)胞減少，從而可能導(dǎo)致癌癥患者病情的進(jìn)展以及存活期的縮短。

此Meta分析的優(yōu)點(diǎn)在于①立題相對(duì)較新，目前國(guó)內(nèi)評(píng)估PLR對(duì)NSCLC患者的預(yù)后價(jià)值的文章非常少。②評(píng)估流程規(guī)范，嚴(yán)格按照相關(guān)指南進(jìn)行開展，不管是文獻(xiàn)檢索還是質(zhì)量評(píng)價(jià)，力求做到公正和客觀。③結(jié)論具有一定的意義與價(jià)值，為NSCLC患者的預(yù)后提供了臨床參考。同樣此Meta分析還有一定的局限性：①根據(jù)先前進(jìn)行文獻(xiàn)檢索時(shí)發(fā)現(xiàn)目前國(guó)內(nèi)外做此方面研究大多是回顧性研究，因此本Meta分析納入的大部分的研究都是回顧性研究，缺乏足夠的前瞻性研究。②納入分析的研究有限，各研究自身的數(shù)據(jù)水平無法判斷且各組間的樣本量不夠平衡，同時(shí)缺少大樣本的相關(guān)研究。③由于缺乏相關(guān)的數(shù)據(jù)，PLR與腫瘤相關(guān)的其他預(yù)后參數(shù)之間的相關(guān)性并未進(jìn)行分析。④根據(jù)本Meta分析的結(jié)果，PLR作為NSCLC中預(yù)后相關(guān)的生物標(biāo)記有一定臨床意義，但同時(shí)中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio,NLR）、CRP等也為重要的預(yù)后影響因素之一，可能造成結(jié)果的可靠性降低。此Meta分析的結(jié)果顯示高水平的PLR與NSCLC患者的OS和DFS的降低有著顯著相關(guān)性，再加之PLR易于獲得且成本較小，因此我們建議可將PLR用作NSCLC患者預(yù)后的生物標(biāo)記，以幫助NSCLC患者進(jìn)行個(gè)體化治療方案的選擇，然而PLR的臨床應(yīng)用仍需要未來通過更精良的設(shè)計(jì)和大規(guī)模、多平臺(tái)、多中心的研究（最好是前瞻性研究）來驗(yàn)證。