黃小群， 扎圣宇， 陳 捷， 李慶云， 李 寧， 湯薈冬， 陳生弟， 馬建芳

突觸核蛋白病，包括帕金森病(PD)、多系統(tǒng)萎縮(MSA)和路易體癡呆(DLB)，特點(diǎn)是突觸核蛋白在不同腦細(xì)胞或腦區(qū)域的異常沉積。快速眼動(dòng)睡眠行為障礙(RBD，REM sleep behavior disorder)是突觸核蛋白病中常見(jiàn)的一種睡眠障礙[1]。

許多研究發(fā)現(xiàn)特發(fā)性RBD(idiopathic RBD，iRBD)患者可以預(yù)測(cè)未來(lái)的突觸核蛋白病[2～7]。iRBD的非運(yùn)動(dòng)癥狀，包括認(rèn)知功能障礙，可能是iRBD轉(zhuǎn)化為突觸核蛋白病的標(biāo)志[4，7～10]。此外，iRBD的認(rèn)知功能障礙還表現(xiàn)為額葉功能障礙，如注意力、執(zhí)行功能、言語(yǔ)記憶、空間構(gòu)建、學(xué)習(xí)能力的減退等[8，11～13]。iRBD患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明[14，15]，iRBD和PD患者共同存在的黑質(zhì)、腦橋核、藍(lán)斑-藍(lán)斑下核復(fù)合體、中縫核以及延髓巨細(xì)胞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)等處神經(jīng)核團(tuán)的病理改變，以及伴隨的多巴胺能、膽堿能、去甲腎上腺素能、5-羥色胺能等神經(jīng)元功能的缺失，可能提示兩者之間的相似性[14，15]。

本研究中，我們將RBD患者的認(rèn)知功能與健康對(duì)照組和其他睡眠障礙患者(如失眠、不寧腿綜合征、阻塞性睡眠呼吸暫停)進(jìn)行了比較。此外，我們還研究了RBD患者的其他非運(yùn)動(dòng)癥狀，如自主功能、抑郁和焦慮。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 RBD組 選取2015年8月～2018年10月從上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科招募的經(jīng)PSG監(jiān)測(cè)(附錄1)證實(shí)的RBD患者(17例iRBD，13例PD-RBD)。收集人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息和病史資料，包括一般睡眠質(zhì)量、睡眠和休息習(xí)慣、癥狀和體征、用藥史、既往史、外傷史等，并行神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查和神經(jīng)影像檢查(CT或MRI)進(jìn)行臨床診斷和排除腦干病變。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) RBD的診斷基于《國(guó)際睡眠障礙分類(lèi)第三版(ICSD-3)》：(1)睡眠中反復(fù)出現(xiàn)的發(fā)聲和(或)復(fù)雜的行為表現(xiàn)；(2)這些行為表現(xiàn)由PSG證實(shí)發(fā)生在REM睡眠期，或者基于病史，異常行為的出現(xiàn)是對(duì)夢(mèng)境的演繹，由此推測(cè)發(fā)生于REM睡眠期；(3)PSG記錄到REM睡眠期肌肉失遲緩現(xiàn)象(REM sleep without atonia，RWA)；(4)這種異常不能由其它睡眠障礙、精神疾病、藥物因素或者物質(zhì)濫用等原因來(lái)解釋。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并精神病史者，應(yīng)用抗精神病藥物、抗抑郁焦慮藥物；(2)藥物或酒精濫用及依賴(lài)者；(3)合并其它睡眠障礙如發(fā)作性睡病、重度呼吸睡眠暫停、癲癇等疾病者；(4)CT或MRI發(fā)現(xiàn)腦干異常病灶者；(5)患者主訴有典型的睡眠夢(mèng)境演繹行為，但PSG監(jiān)測(cè)當(dāng)晚未捕捉到典型的RWA現(xiàn)象，予以重復(fù)檢測(cè)后仍未能達(dá)標(biāo)者；(6)因其他各種原因不能完成量表評(píng)價(jià)者；(7)存在顯著的認(rèn)知障礙，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分中，文盲≤17分，小學(xué)≤20分，中學(xué)及以上≤24；(8)文盲、色盲、耳聾。明確診斷后進(jìn)一步將RBD患者分為iRBD和PD-RBD兩個(gè)亞組。

1.1.3 其他睡眠障礙組 選取2015年8月～2018年10月于上海瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科及呼吸科招募的經(jīng)PSG監(jiān)測(cè)診斷為其他睡眠障礙的患者30例。診斷依據(jù)ICSD-3，排除精神和身體障礙、藥物濫用和明顯認(rèn)知障礙的患者。本組入選患者中，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea，OSA) 13例，均為重度OSA。其余17例中，慢性失眠8例，不寧腿綜合征4例，周期性腿部運(yùn)動(dòng)1例，打鼾1例，癲癇3例。

1.1.4 健康對(duì)照組 根據(jù)自愿參加的原則，我們招募了參與流行病學(xué)研究的健康志愿者30例，無(wú)睡眠障礙及睡眠行為異常主訴，無(wú)明顯的記憶減退。其他排除標(biāo)準(zhǔn)與RBD組相似。

1.2 研究方法

1.2.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)及病史的收集 PSG監(jiān)測(cè)前收集性別、年齡、教育程度、人口學(xué)資料、睡眠質(zhì)量、病史、家族史、用藥情況、毒物暴露情況、體檢、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查等資料。

1.2.2 RBD非運(yùn)動(dòng)癥狀的評(píng)估 對(duì)受試者進(jìn)行睡眠、認(rèn)知功能、自主功能、抑郁和焦慮等不同量表的評(píng)定，包括REM睡眠行為障礙篩查問(wèn)卷(RBDSQ)、REM睡眠行為障礙問(wèn)卷-HongKong(RBDQ-HK)、Epworth 嗜睡量表(ESS)、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)、聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)試(AVLT)、Stroop色詞測(cè)驗(yàn)(SCWT)、連線測(cè)試(TMT-A和B)、Rey-Osterrich復(fù)雜圖形測(cè)試(CFT)、漢密爾頓焦慮量表-14 (HAMA-14)、漢密爾頓抑郁量表-17 (HAMD-17)、帕金森病自主神經(jīng)癥狀預(yù)后評(píng)定量表(SCOPA-AUT)、日常生活能力量表(ADL)。對(duì)于PD患者，我們還評(píng)估了統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表第III部分(UPDRS-III)和Hoehn-Yahr分期(H-Y分期)。所有這些量表均在早上9點(diǎn)～11點(diǎn)之間進(jìn)行評(píng)估，并詳細(xì)列出。

2 結(jié) 果

3組(RBD組、其他睡眠障礙組和對(duì)照組)在年齡、性別分布和教育程度上無(wú)顯著差異。在睡眠相關(guān)評(píng)估方面，RBD組的RBDSQ和RBDQ-HK得分高于其他睡眠障礙組和對(duì)照組。然而，其他睡眠障礙組ESS評(píng)分最高(6.63±2.76 vs 4.93±3.01或3.17±2.36，P<0.001)，可能歸因于OSA患者的比例(見(jiàn)表1)。進(jìn)一步亞組對(duì)比iRBD和PD-RBD，證實(shí)OSA的ESS評(píng)分更高(7.15±2.64 vs 4.47±3.16或5.58±2.78，P=0.039)(見(jiàn)表2)。RBD組和其他睡眠障礙組的日常生活能力較對(duì)照組表現(xiàn)更差(14.93±3.66或15.07±4.09 vs 14.00±0.00，P=0.041)(見(jiàn)表1)。

在認(rèn)知功能測(cè)試中，3組在一般認(rèn)知功能(MMSE)方面差異不大(見(jiàn)表1)。但在不同的認(rèn)知領(lǐng)域，RBD組和其他睡眠障礙組在TMT測(cè)試中表現(xiàn)更差，尤其是TMT-B測(cè)試(157.58±78.56或150.24±70.29 vs 102.38±21.58，P<0.001)(見(jiàn)表1)。進(jìn)一步亞組分析顯示，PD-RBD比iRBD 在TMT-B測(cè)試中表現(xiàn)更糟糕(199.76±101.89 vs 126.64±34.40，P=0.033)。雖然OSA組在TMT-B測(cè)試中得到的分?jǐn)?shù)也比iRBD差(157.12±84.39 vs 126.64±34.40)，但差異并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表2)。3組及亞組間SCWT的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組間記憶測(cè)試的差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，亞組分析發(fā)現(xiàn)iRBD 組在AVLT測(cè)試中比OSA組表現(xiàn)更差，特別是短時(shí)延遲記憶(4.64±2.59 vs 7.15±2.91，P=0.026)和再認(rèn)測(cè)試(20.50±1.87 vs 22.85±1.34，P=0.010)。此外，PD-RBD組在AVLT的再認(rèn)測(cè)試中也比OSA組更差(20.69±2.78 vs 22.85±1.34，P=0.031)(見(jiàn)表2)。在視覺(jué)空間測(cè)試中，其他睡眠障礙組比健康對(duì)照組在臨摹測(cè)試中表現(xiàn)更差(30.80±6.53 vs 34.27±2.63，P=0.017)。亞組分析發(fā)現(xiàn)PD-RBD組較OSA組在CFT回憶測(cè)試中表現(xiàn)更差(12.25±8.09 vs 20.46±6.27，P=0.017)(見(jiàn)表2)。

在情緒評(píng)估測(cè)試中，RBD組和其他睡眠障礙組焦慮評(píng)估量表評(píng)分明顯高于健康對(duì)照組(9.41±6.46或6.33±5.98 vs 2.87±1.36，P<0.001)。RBD組也比其他睡眠障礙組更為焦慮(9.41±6.46 vs 6.33±5.98，P=0.008)(見(jiàn)表1)。進(jìn)一步亞組分析顯示，PD-RBD組比iRBD組或OSA組更焦慮(12.00±5.03 vs 7.00±7.86或6.69±4.66，P=0.008)。在抑郁測(cè)試中，RBD組和其他睡眠障礙組比健康對(duì)照組更抑郁(6.19±8.77或2.87±3.27 vs 0.43±0.77，P<0.001)(見(jiàn)表1)。但PD-RBD、iRBD、OSA在抑郁測(cè)試中無(wú)明顯差異(見(jiàn)表2)。

在自主神經(jīng)功能方面，RBD組在SCOPA-AUT測(cè)試中比其他睡眠障礙組和健康對(duì)照組分?jǐn)?shù)更高(11.22±7.41 vs 5.70±4.44或5.07±3.43，P<0.001)，(見(jiàn)表1)。進(jìn)一步亞組分析顯示，PD-RBD組比iRBD組和OSA組分?jǐn)?shù)更高(16.00±6.73 vs 6.79±4.89或4.69±4.33，P<0.001)(見(jiàn)表2)。iRBD組與OSA組比較無(wú)明顯差異(見(jiàn)表2)。

表1 3組一般情況及臨床特點(diǎn)比較

表2 iRBD組，PD-RBD組與OSAS組的亞組間比較

3 討 論

除了運(yùn)動(dòng)障礙外，認(rèn)知功能障礙在突觸核蛋白病患者中并不少見(jiàn)，而且會(huì)顯著改變其生活質(zhì)量[8，12]。突觸核蛋白病患者的認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)在執(zhí)行功能、語(yǔ)言流暢性和視覺(jué)空間能力等方面，可能與額葉皮質(zhì)和皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路功能障礙有關(guān)[8，9，12]。我們的研究表明RBD組在連線測(cè)試 B (TMT-B)中表現(xiàn)較差。眾所周知，TMT-A主要用于檢測(cè)注意力和信息處理速度，而TMT-B主要檢測(cè)執(zhí)行能力[16]。因此，我們推測(cè)RBD主要損害的是執(zhí)行能力，而不是記憶和視覺(jué)空間能力。這一發(fā)現(xiàn)與Genier Marchand的研究一致，該研究發(fā)現(xiàn)RBD患者執(zhí)行功能表現(xiàn)更差，如TMT測(cè)試，這強(qiáng)烈預(yù)測(cè)其未來(lái)可能會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榘V呆，特別是路易體癡呆[9]。Genier Marchand等進(jìn)一步證明，在iRBD的縱向研究中，TMT-B測(cè)試最能檢測(cè)到DLB的早期階段[13]。

同時(shí)，我們還通過(guò)SCOPA-AUT、HAMD-14和HAMA-17量表評(píng)估發(fā)現(xiàn)RBD患者具有自主神經(jīng)功能障礙、焦慮和抑郁。眾所周知，這些癥狀是突觸核蛋白病的常見(jiàn)非運(yùn)動(dòng)癥狀，可以出現(xiàn)在疾病早期[17～19]。然而，在慢性失眠或OSA等睡眠相關(guān)疾病中發(fā)現(xiàn)焦慮或抑郁的也并不少見(jiàn)[20～22]。在我們的研究中，我們發(fā)現(xiàn)RBD組和其他睡眠障礙組的焦慮和抑郁得分都更高。然而，PD-RBD患者比iRBD或OSA患者表現(xiàn)得更為焦慮而非抑郁。這是否表明在突觸核蛋白病中更多的表現(xiàn)為焦慮情緒?這還需要更多的研究來(lái)證實(shí)這個(gè)問(wèn)題。

另一個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)是，iRBD組在AVLT評(píng)估的記憶測(cè)試中表現(xiàn)得比OSA組更差。在Genier Marchand的研究中，iRBD的記憶損害也被認(rèn)為是預(yù)測(cè)癡呆進(jìn)展的標(biāo)志[13]。另一方面，認(rèn)知功能障礙在OSA患者中并不少見(jiàn)，通常涉及注意力、記憶、執(zhí)行功能、精神運(yùn)動(dòng)功能和語(yǔ)言能力，其可能機(jī)制包括缺氧/高碳酸血癥或睡眠剝奪[23]。我們的研究表明，像AVLT這樣的記憶測(cè)試可能有助于區(qū)分iRBD和OSA之間的認(rèn)知功能障礙。當(dāng)然，這個(gè)假設(shè)還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

我們的研究還存在幾個(gè)方面的局限性。首先，主要的是樣本量太小。我們只招募了17例iRBD、13例PD-RBD和13例OSA患者，其結(jié)果可能導(dǎo)致假陽(yáng)性。其次，PD的診斷只基于臨床判斷，沒(méi)有進(jìn)行PET掃描，部分PD-RBD可能是其他的突觸核蛋白病，如MSA或DLB。第三，其他睡眠障礙組除OSA外，還包括慢性失眠、不寧腿綜合征，可能影響本組的認(rèn)知功能障礙情況。

綜上所述，RBD作為一種特發(fā)性疾病或突觸核蛋白病的常見(jiàn)非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，在臨床實(shí)踐和科學(xué)研究中都具有重要意義。在我們的小樣本橫斷面研究中，我們發(fā)現(xiàn)RBD患者比其他睡眠障礙患者(包括嚴(yán)重的OSA)在執(zhí)行功能和自主神經(jīng)功能障礙方面表現(xiàn)得更為嚴(yán)重。我們的研究表明執(zhí)行功能障礙是RBD患者特有的認(rèn)知功能障礙標(biāo)志，而TMT-B對(duì)RBD患者執(zhí)行功能障礙的檢測(cè)較為敏感。