朱朝勇 曹淑琴

肺癌在臨床上是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤疾病，有80%～85%肺癌是非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)[1]。30%～50%的NSCLC患者在確診時(shí)已是晚期，無(wú)法通過(guò)切除手術(shù)進(jìn)行治療，主要治療方式是以化療為主，但效果仍不盡人意。表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)是近些年肺癌領(lǐng)域靶向分子治療的研究熱點(diǎn)[2-4]。厄洛替尼作為EGFR-TKI的代表藥物，在客觀緩解率(objectiveresponserate,ORR)及無(wú)進(jìn)展生存期(progressfreesurvival,PFS)方面，相較于傳統(tǒng)鉑類(lèi)藥物化療方案有明顯改善[5-6]，但是大部分患者在9～11個(gè)月后出現(xiàn)獲得性耐藥，而EGFR基因20號(hào)外顯子T790M突變是最常見(jiàn)的獲得性耐藥機(jī)制[7]。因此，如何克服肺癌患者耐藥突變的任務(wù)迫在眉睫。2017年3月24日國(guó)家食藥總局批準(zhǔn)上市了一種對(duì)付肺癌的新藥品——第三代EGFR-TKIs藥物(奧希替尼)，不僅對(duì)外顯子19缺失和外顯子21點(diǎn)突變治療有效，且對(duì)外顯子20T790M的突變治療也有效，可以進(jìn)一步克服外顯子20T790M的獲得性耐藥[8]。

但關(guān)于奧希替尼和厄洛替尼二者聯(lián)合治療EGFR-T790M突變的NSCLC患者的研究國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道。鑒于此，本文將研究奧希替尼聯(lián)合厄洛替尼治療EGFR-T790M突變的NSCLC的臨床療效、疾病預(yù)后和不良反應(yīng)情況，為臨床上EGFR-T790M突變的NSCLC患者的治療方案提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象選取2017年3月至2018年3月我院收治的60例EGFR-T790M突變的NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均確診為NSCLC；②所有患者體力狀況(performancestatus，PS)評(píng)分在0～2分之間，并且預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月；③EGFR基因檢測(cè)結(jié)果均發(fā)現(xiàn)20外顯子的T790M突變。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者處于妊娠期；②患者對(duì)本研究藥物過(guò)敏；③患者合并其他嚴(yán)重惡性腫瘤；④合并精神障礙不能配合治療。通過(guò)回顧性分析法將入選病例隨機(jī)分為觀察組(30例)和對(duì)照組(30例)。對(duì)照組患者年齡40～85歲，平均(57.9±3.1)歲；男性16例，女性14例；PS評(píng)分：18例評(píng)分在0～1分，12例評(píng)分2分。觀察組患者年齡41～85歲，平均(57.3±2.9)歲；男性15例，女性15例；PS評(píng)分：16例評(píng)分在0～1分，14例評(píng)分2分。

1.2 治療方法

對(duì)照組采用厄洛替尼單藥治療，觀察組采用奧希替尼聯(lián)合厄洛替尼方案治療，具體如下：奧希替尼每日80 mg，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒性；鹽酸厄洛替尼片：口服用藥，推薦劑量為150 mg/日，至少在飯前1小時(shí)或飯后2小時(shí)服用。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]：①CR：經(jīng)過(guò)治療后，患者肺癌病灶完全消失，同時(shí)維持時(shí)間大于1個(gè)月；②PR：經(jīng)過(guò)治療后，患者肺癌病灶體積縮小大于50%，同時(shí)維持時(shí)間大于1個(gè)月；③SD：經(jīng)過(guò)治療后，患者肺癌病灶縮小25%～50%；④PD：經(jīng)過(guò)治療后，患者肺癌病灶增大大于25%，或者是出現(xiàn)新的病灶?？傮w有效率=(CR+PR)/總例數(shù)，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)。(2)腫瘤標(biāo)志物分子水平變化[10]：包括糖基抗原125(Glycogenantigen125，CA125)以及癌胚抗原(carcino-embryonicantigen，CEA)；細(xì)胞角蛋白19可溶性片段(cytokeratins21-1，CYFRA21-1)。(3)比較2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括脫發(fā)、皮疹、惡心嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞減少等[11]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)通過(guò)SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。當(dāng)P<0.05時(shí)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者療效比較

觀察組的總有效率為66.67%(20/30)，對(duì)照組為50.00%(15/30)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.226，P=0.039)；觀察組的疾病控制率為86.67%(28/30)，對(duì)照組為70.00%(21/30)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.659，P=0.031)，見(jiàn)表1。

表1 2組實(shí)體腫瘤的療效比較/例

2.2 2組患者血清腫瘤標(biāo)志物分子水平分析

治療前，2組患者的腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125、CYFRA21-1水平相比，無(wú)明顯差別(P>0.05)；治療后，觀察組患者腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125、CYFRA21-1水平比對(duì)照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者血清腫瘤標(biāo)志物分子水平分析

注：*為與對(duì)照組相比，P<0.05；#為與治療前相比，P<0.05。

2.3 2組患者治療后的不良反應(yīng)情況比較

2組不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為20.00%(6/30)、23.33%(7/30)，2組相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.357，P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療后的不良反應(yīng)情況比較/例

3 討論

近年來(lái)，NSCLC的死亡率以及發(fā)病率逐年升高，大部分NSCLC患者在發(fā)現(xiàn)疾病時(shí)已處于疾病晚期，從而錯(cuò)過(guò)了手術(shù)根治的最佳時(shí)機(jī)，目前NSCLC患者治療的主要方式是放化療[12]。EGFR-TKIs藥物是近些年肺癌領(lǐng)域靶向分子治療的研究熱點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKI治療EGFR突變的晚期NSCLC在客觀緩解率及無(wú)進(jìn)展生存期方面，相較于傳統(tǒng)鉑類(lèi)藥物化療方案有明顯改善。因此，在臨床上EGFR-TKI作為一線(xiàn)藥物治療EGFR敏感突變陽(yáng)性患者[13-14]。

厄洛替尼作為EGFR-TKI的代表藥物，但是在運(yùn)用厄洛替尼治療晚期NSCLC時(shí)，大部分患者在9～11個(gè)月后出現(xiàn)獲得性耐藥[15]。目前，EGFR基因20號(hào)外顯子T790M突變是最常見(jiàn)的獲得性耐藥機(jī)制，具體機(jī)制如下：EGFR基因的20號(hào)外顯子中第790氨基酸位點(diǎn)發(fā)生特異性突變，甲硫氨酸取代原位點(diǎn)的蘇氨酸，導(dǎo)致蛋白結(jié)構(gòu)空間位阻改變，EGFR-TKI類(lèi)小分子藥物原有的作用機(jī)制失效，不能有效阻斷EGFR活化信號(hào)，不能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，藥物失去作用[16-17]。因此，針對(duì)T790M耐藥突變的第三代EGFR-TKI藥物奧西替尼應(yīng)運(yùn)而生。

奧希替尼是新一代不可逆性EGFR-TK I，對(duì)EGFR敏感突變和T790M耐藥突變均有更好的作用。Kunik等研究結(jié)果表明[18]，奧希替尼可明顯改善外顯子20T790M突變患者的中位PFS(10～12個(gè)月)，并且客觀緩解率高達(dá)75%。Kumar等[19]研究結(jié)果顯示，奧希替尼治療EGFR-T790M突變的NSCLC患者，總有效率為82%，中位進(jìn)展時(shí)間為9.8個(gè)月。因此，我們研究將奧西替尼和厄洛替尼聯(lián)合使用治療EGFR-T790M突變的NSCLC患者，希望兩者能發(fā)揮協(xié)同作用，降低患者耐藥風(fēng)險(xiǎn)，加強(qiáng)藥物的治療效果。

本文研究表明，觀察組采用奧希替尼聯(lián)合厄洛替尼治療EGFR-T790M突變的NSCLC患者，總有效率高于單純采用厄洛替尼治療的對(duì)照組NSCLC患者，其疾病控制率亦高于單純采用厄洛替尼治療的對(duì)照組NSCLC患者，提示采用奧希替尼聯(lián)合厄洛替尼治療EGFR-T790M突變的NSCLC患者比厄洛替尼單藥治療更能提高療效。治療后，觀察組患者腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125、CYFRA21-1水平比對(duì)照組降低，提示采用奧希替尼聯(lián)合厄洛替尼治療EGFR-T790M突變的NSCLC患者比厄洛替尼單藥治療更能降低患者腫瘤標(biāo)志物水平。2組不良反應(yīng)總發(fā)生率相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示采用奧希替尼聯(lián)合厄洛替尼治療EGFR-T790M突變的NSCLC患者不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生，安全性較高。

綜上所述，采用奧希替尼聯(lián)合厄洛替尼治療EGFR-T790M突變的NSCLC的療效較好，安全性較高，值得在臨床上推廣應(yīng)用。