影響初診多發(fā)性骨髓瘤患者VAD療效的危險(xiǎn)因素分析

陳雅姝，劉 敏，任 蓉

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院血液科，四川 成都 610041；2.成都市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院血液科，四川 成都 610041)

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種由骨髓漿細(xì)胞克隆性增殖而產(chǎn)生大量單克隆蛋白的血液系統(tǒng)惡性疾病，多發(fā)于50歲以上的中老年人群，其中5%左右的患者可發(fā)展為漿細(xì)胞白血病[1]。MM是血液系統(tǒng)常見的一種惡性腫瘤，因體內(nèi)多器官損傷可導(dǎo)致貧血、反復(fù)感染、高鈣血癥、廣泛骨質(zhì)破壞、腎功能不全等一系列的臨床癥狀，目前尚無有效方法能完全治愈該疾病[2]。化療是治療MM的常見手段，其中VAD方案(長春新堿+多柔比星+地塞米松)療效明確、副作用少，在臨床中應(yīng)用較為廣泛[3]。MM的預(yù)后一直是臨床關(guān)注的重點(diǎn)，既往研究發(fā)現(xiàn)，該疾病預(yù)后差別較大，中位生存時(shí)間為3～4年，且血肌酐、血清白蛋白等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對患者預(yù)后有一定的提示作用，但不同文獻(xiàn)的多因素分析結(jié)果往往存在一定分歧[4，5]。本研究選擇186例接受VAD方案治療的MM患者，探討影響其療效的相關(guān)因素，為達(dá)到更好的臨床治療效果提供科學(xué)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2016年1月至2018年1月我院接受VAD方案治療的186例初診MM患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]中MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均采取VAD方案進(jìn)行化療；③均規(guī)律化療4個(gè)療程以上；④患者對化療方案知情且簽署同意書；⑤均有完整的隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期或哺乳期婦女；②孤立性漿細(xì)胞瘤患者；③合并其他惡性腫瘤或血液疾病者；④臨床資料不完整者。男122例，女64例；年齡25～78歲[(57.84±12.67)歲]；病程2月至10年[(4.11±1.52)年]；Durie-Salmon(DS)分期：ⅠA期15例，ⅡA期26例，ⅡB期19例，ⅢA期81例，ⅢB期45例；M蛋白類型：IgG型64例，IgA型49例，IgD型33例，輕鏈型19例，不分泌型21例。

1.2 治療方法186例患者均采用VAD方案：注射用硫酸長春新堿(生產(chǎn)企業(yè)：深圳萬樂藥業(yè)有限公司，規(guī)格：1 mg，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H44021772)1 mg/d，第1～4天，注射用鹽酸多柔比星(生產(chǎn)企業(yè)：輝瑞制藥(無錫)有限公司，規(guī)格：10 mg，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20013334)15 mg/d，第1～4天，地塞米松磷酸鈉注射液(生產(chǎn)企業(yè)：鄭州卓峰制藥有限公司，規(guī)格：5 mg×1 ml×10支/盒，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H41020055)20 mg/d，第1～4、9～12、17～20天。28天為一個(gè)療程，所有患者連續(xù)治療6個(gè)療程以上評價(jià)療效。

1.3 評估標(biāo)準(zhǔn)療效評價(jià)參考國際骨髓瘤工作組(IMWG)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[7]，分為嚴(yán)格完全緩解(SCR)、完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)、CR后復(fù)發(fā)。總有效率=(SCR+CR+VGPR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)記錄患者臨床資料，包括性別、年齡、診斷到治療時(shí)間、曾經(jīng)是否接受化療、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[白蛋白、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血紅蛋白(Hb)、血肌酐、β2微球蛋白(β2-MG)、骨髓漿細(xì)胞比例(BMPC)、血鈣(Ca)、乳酸脫氫酶(LDH)]、DS分期、M蛋白類型等，用熒光原位雜交(FISH)技術(shù)檢測MM患者染色體異常情況。根據(jù)危險(xiǎn)分層體系，常規(guī)核型顯示亞二倍體，F(xiàn)ISH檢測顯示13q14缺失、17p缺失、t(4；14)和t(14；16)，ISS分期Ⅲ期或PCLI≥3%為高危MM患者，其余為標(biāo)?；颊?。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗(yàn)；影響因素分析采用非條件Logistic多元逐步回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效分析隨訪6月至1年，186例患者中達(dá)到CR 29例(15.59%)，VGPR 68例(36.56%)，PR 24例(12.90%)，總有效率65.05%(121/186)。

2.2 治療有效組和治療無效組臨床資料比較根據(jù)治療效果將186例MM患者分為治療有效組(n=121)和治療無效組(n=65)。兩組年齡、疾病危險(xiǎn)分層、白蛋白、CRP、血肌酐、β2-MG、LDH、DS分期等方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 治療有效組和治療無效組臨床資料比較 [n(%)]

2.3 影響MM療效的多因素分析年齡≥60歲、高危分層、白蛋白<35 g/L、CRP≥5 mg/L、血肌酐≥10.7 mmol/L、β2-MG≥3.5 mg/L、LDH≥240U/L、DS分期Ⅲ期是導(dǎo)致MM療效不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表2。

表2 影響MM療效的多因素分析

3 討論

MM是一種多發(fā)于老年人群且無法完全治愈的血液系統(tǒng)惡性腫瘤疾病，男性發(fā)病多于女性，臨床癥狀較為復(fù)雜[8]。VAD方案是治療MM的傳統(tǒng)化療方案，因其療效明確且不良反應(yīng)少而廣泛應(yīng)用于臨床[9]。本研究結(jié)果顯示，VAD方案治療MM的總有效率為65.05%，其中達(dá)到CR29例(15.59%)，VGPR68例(36.56%)，PR24例(12.90%)。臨床上十分關(guān)注MM的預(yù)后情況，發(fā)現(xiàn)患者的生存時(shí)間跨度較大，從數(shù)個(gè)月至20年，而影響其預(yù)后的因素眾多。本研究對影響MM療效的相關(guān)因素進(jìn)行了Logistic多元回歸分析，發(fā)現(xiàn)年齡≥60歲、白蛋白<35 g/L、CRP≥5 mg/L、血肌酐≥10.7 mmol/L、β2-MG≥3.5 mg/L、LDH≥240 U/L、DS分期Ⅲ期是導(dǎo)致MM療效不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

既往有研究發(fā)現(xiàn)[10]，年齡小于60歲的MM患者預(yù)后水平明顯好于60歲以上的患者，但高齡患者的染色體并未發(fā)現(xiàn)異常。本研究多因素分析結(jié)果也顯示，年齡≥60歲是導(dǎo)致MM預(yù)后不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分析原因認(rèn)為，高齡患者往往合并較多內(nèi)分泌疾病或臟器損傷，對化療的耐受性較差，未能完成足量及長時(shí)間的化療療程，導(dǎo)致獲得CR或VGPR的概率減下，導(dǎo)致預(yù)后不佳[11]。臨床上對MM的分期方法較多，DS分期、Bataille分期、ISS分期均較常見，本研究中DS分期為Ⅲ期的MM患者其療效明顯低于Ⅰ、Ⅱ期，多因素分析結(jié)果也認(rèn)為DS分期是MM患者的獨(dú)立預(yù)后因素，與既往文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。因此對MM應(yīng)及早診斷明確并盡早采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?，以免疾病進(jìn)展至中晚期增加治療難度，降低治療效果。本研究采取危險(xiǎn)分層體系對MM患者進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)高危組療效明顯低于標(biāo)危組，吳昊等[12]學(xué)者的研究也認(rèn)為，TISH檢測t(4；14)和t(14；16)是影響MM患者預(yù)后的不良因素。因此在臨床早期即應(yīng)對MM患者進(jìn)行細(xì)胞學(xué)遺傳檢查，作為對預(yù)后評估的重要參考指標(biāo)之一。

近年來隨著對MM疾病的研究深入，新的預(yù)后相關(guān)指標(biāo)也不斷被發(fā)現(xiàn)，本研究則對患者血清相關(guān)指標(biāo)對療效的影響展開了探討。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道稱[13]，白細(xì)胞介素(IL)-6在MM疾病進(jìn)展中起到關(guān)鍵作用，與患者預(yù)后水平也有一定關(guān)聯(lián)，而IL-6可抑制肝細(xì)胞進(jìn)行白蛋白的合成，誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生CRP，因而兩者在患者體內(nèi)的表達(dá)也一定程度上可預(yù)測預(yù)后情況。本研究結(jié)果表明，低白蛋白和高蛋白均為導(dǎo)致預(yù)后不佳的獨(dú)立因素，而白蛋白低的原因不僅與IL-6有關(guān)，也與蛋白攝入不足、代謝分解增加密切相關(guān)。因此臨床治療MM時(shí)也應(yīng)注意對患者進(jìn)行營養(yǎng)支持，及時(shí)補(bǔ)充體內(nèi)缺失的蛋白質(zhì)。

相關(guān)研究表明[14]，β2-MG指單個(gè)核細(xì)胞膜上組織相容性抗原的輕鏈，以非結(jié)合的形式存在于血清中，而MM患者由于腫瘤倍增加快致使血清β2-MG水平升高，因此其水平可反映腫瘤細(xì)胞的負(fù)荷和疾病進(jìn)展情況。正常生理狀態(tài)下，血清中微量的β2-MG可自由通過腎小球，但MM患者血清中β2-MG濃度高，且游離輕鏈會(huì)損傷腎小管，導(dǎo)致體內(nèi)肌酐清除率下降，血肌酐隨之升高，因而血清β2-MG水平與肌酐清除率呈負(fù)相關(guān)。而本研究發(fā)現(xiàn)兩者均為反應(yīng)MM預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)，血清中β2-MG和肌酐水平越高則表明病情進(jìn)展越嚴(yán)重，最終療效越差，提示進(jìn)行MM治療時(shí)需密切關(guān)注上述指標(biāo)的變化情況，為改變治療方案提供一定依據(jù)。本研究還發(fā)現(xiàn)，血清LDH≥240 U/L的MM患者其療效明顯低于其余患者，分析原因?yàn)楦週DH為特征的特殊類型MM患者，往往易發(fā)生髓外浸潤，導(dǎo)致預(yù)后不佳。多因素分析結(jié)果也表明高LDH是導(dǎo)致療效不佳的獨(dú)立因素，與既往文獻(xiàn)報(bào)道類似。

VAD方案治療MM療效較好，高齡、血肌酐水平高、低白蛋白、高CRP、高β2-MG、高LDH以及DS分期Ⅲ期的患者療效相對較差。臨床上對MM患者進(jìn)行治療時(shí)需密切關(guān)注肌酐、白蛋白、CRP、β2-MG、LDH等血清指標(biāo)的變化情況，盡早進(jìn)行細(xì)胞學(xué)遺傳檢查，為適宜的調(diào)整治療方案提供依據(jù)，此外，也應(yīng)注意適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)支持。