羅杰·大衛(wèi)·科恩伯格：真核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄機(jī)制奧秘的揭示者

2019-09-09 06:24:14王江山

知識(shí)就是力量 2019年9期

王江山

人物小傳

羅杰·大衛(wèi)·科恩伯格（1947年4月24日—），美國生物化學(xué)家，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院結(jié)構(gòu)生物學(xué)教授。因?qū)蛐畔腄NA復(fù)制到RNA過程的研究而獲得2006年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

生于“諾獎(jiǎng)”世家

1947年4月24日，羅杰·大衛(wèi)·科恩伯格出生于美國密蘇里州圣路易斯的一個(gè)猶太家庭，是諾貝爾獎(jiǎng)得主、生物化學(xué)家阿瑟·科恩伯格（Arthur Kornberg）和同樣是生物化學(xué)家的西爾維·魯思（Sylvie Ruth）三個(gè)兒子中的長(zhǎng)子。出身于這樣的家庭，科恩伯格從小就受到了很好的科學(xué)教育，在12歲那年，他的父親獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，可父親卻十分低調(diào)，因?yàn)樗幌胱尯⒆訌男【晚斨@種光環(huán)和壓力，而失去獨(dú)立創(chuàng)造、獨(dú)立思考的能力。

直到長(zhǎng)大以后，科恩伯格和弟弟們才知道，原來父親是一位這么出名的科學(xué)家，不過那時(shí)他們?cè)缫殉蔀樽孕诺某赡耆恕８赣H這種獨(dú)特的教育方式讓科恩伯格免于壓力，更好地追逐自己的夢(mèng)想。多年之后，科恩伯格也取得了和父親一樣偉大的成就。

在科恩伯格的記憶里，父親總是很有耐心地為他們講述各種有趣的科普故事，這種無心插柳卻在不久后成為一片“綠蔭”—父親隨口講的故事被編輯成書：《微生物的故事》，這本言簡(jiǎn)意賅、生動(dòng)有趣的科普書還被翻譯成多種文字，惠及世界上眾多充滿好奇心的小朋友。

在這樣寬容自由，充滿想象力的家庭氛圍中，科恩伯格順理成章地走上了科學(xué)的道路。1967年，他在哈佛大學(xué)獲得了化學(xué)學(xué)士學(xué)位，1972年，他又在斯坦福大學(xué)獲得博士學(xué)位，師從于著名科學(xué)家哈登·麥康奈爾，他的科學(xué)生涯就此正式開始。

開拓全新領(lǐng)域

后來，科恩伯格來到英國劍橋大學(xué)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室，成為那里的博士后研究員，在那里，他學(xué)習(xí)了一種重要的大分子物理化學(xué)分析方法：X射線衍射。在尋找X射線衍射研究問題的過程中，一篇名為《高等生物染色體的一般模型》的論文引起了他的注意，論文中的一幅插圖顯示了一個(gè)由虛線交叉的DNA環(huán)，象征著一個(gè)組蛋白分子。這一領(lǐng)域涉及染色質(zhì)的X射線，科恩伯格對(duì)此興致勃勃，但他的同事們卻都提醒他，這是一個(gè)棘手的問題。科恩伯格在回憶錄里寫道：“用‘臭名昭著這個(gè)詞來形容也許更合適。許多人屈服于這個(gè)問題的誘惑，因?yàn)樗哂卸床旎蚧瘜W(xué)的潛力，但結(jié)果人們卻被組蛋白的難處理性所挫敗。這些蛋白質(zhì)，看起來非常簡(jiǎn)單，實(shí)際上極其復(fù)雜?！?/p>

其實(shí)，組蛋白只有5種類型，分別是H1、H2A、H2B、H3和H4。一旦被分離，單個(gè)組蛋白就具有非常強(qiáng)的黏性，可以與DNA緊密結(jié)合，并且可以在各種可能的組合中相互作用。

但這些困難都沒能阻止科恩伯格向他感興趣的領(lǐng)域進(jìn)軍。像每一個(gè)科研新手一樣，他開始重復(fù)其他人的工作，分離單個(gè)組蛋白，將它們與DNA以各種組合混合，并記錄它們的X射線衍射圖。1978年，科恩伯格成為斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院結(jié)構(gòu)生物學(xué)系的教員，他和妻子雅麗·洛奇（Yahli Lorch）一起開始了核小體對(duì)轉(zhuǎn)錄的影響的研究。他們發(fā)現(xiàn)核小體是真核細(xì)胞的細(xì)胞核中包裝染色體DNA的基本蛋白復(fù)合物（染色體DNA通常被稱為染色質(zhì)，以反映這種蛋白質(zhì)包裝）。而在核小體中，科恩伯格發(fā)現(xiàn)，有大約200個(gè)堿基的DNA包裹在組蛋白的八聚體周圍?？贫鞑窈屯聜冏C明了組蛋白八聚體的存在，確定了核小體在轉(zhuǎn)錄中的調(diào)控作用，開拓了一個(gè)全新的領(lǐng)域，這也是當(dāng)今生物科學(xué)中活躍的領(lǐng)域之一。

揭示轉(zhuǎn)錄奧秘

眾所周知，所有真核生物的生長(zhǎng)、發(fā)育、變異等活動(dòng)，都在一定程度上受基因的控制。基因是染色體上攜帶遺傳信息的DNA分子片段，許許多多的基因，就像計(jì)算機(jī)中不同序列的代碼，有著不同的編碼分工，共同影響生物的生長(zhǎng)、發(fā)育等。但這些DNA分子片段，并不能直接對(duì)生物體產(chǎn)生作用，它們中的絕大多數(shù)，必須通過蛋白質(zhì)才能直接作用于生物體。

DNA相對(duì)穩(wěn)定，儲(chǔ)存的信息量龐大，每條DNA雙鏈都包含大量的基因，就像一套百科全書。當(dāng)需要某個(gè)基因的表達(dá)時(shí)，如果進(jìn)行整體復(fù)制，那么工作量就會(huì)無比龐大。就像某個(gè)圖書館，將所有的書全部集合裝訂成一本巨厚無比的書，當(dāng)我們需要借閱某一本書時(shí)，不得不將這本“巨書”搬回家。當(dāng)然，基因的表達(dá)過程不會(huì)這樣，當(dāng)生物體想要利用某一段基因時(shí)，它會(huì)將這段基因序列從整段DNA序列中“復(fù)印”出來，這個(gè)過程就是轉(zhuǎn)錄。但正如現(xiàn)實(shí)生活中的“復(fù)印”有可能出錯(cuò)一樣，基因轉(zhuǎn)錄過程也可能發(fā)生紊亂，如癌癥、心臟病等就與此有關(guān)。所以，如果能夠發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄背后的機(jī)制，那么就可以幫助人們找到治療疾病的方法。

當(dāng)一個(gè)細(xì)胞想表達(dá)一個(gè)基因時(shí)，它會(huì)將該基因的DNA序列“復(fù)印”（轉(zhuǎn)錄）到信使RNA（mRNA）序列上，擁有上文提到的“復(fù)印”這一功能，且負(fù)責(zé)合成編碼蛋白質(zhì)mRNA的酶，被稱為RNA聚合酶II。真核RNA聚合酶是無法單獨(dú)進(jìn)行基因轉(zhuǎn)錄的，它需要一個(gè)復(fù)雜的副蛋白組裝才能準(zhǔn)確高效地完成這項(xiàng)任務(wù)。但這一過程到底是如何進(jìn)行的，在科恩伯格之前還沒人能給出答案，因此他決心一探究竟。1978年，他成為斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院結(jié)構(gòu)生物學(xué)教授，帶領(lǐng)研究小組開始了這一領(lǐng)域的研究。

他們成功地從貝克酵母（一種簡(jiǎn)單的單細(xì)胞真核生物）中開發(fā)出一種轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)，又用這種酵母純化出轉(zhuǎn)錄過程所需的幾十種蛋白質(zhì)，在此過程中，科恩伯格發(fā)現(xiàn)：把基因調(diào)控信號(hào)傳遞給RNA聚合酶的是一種額外的蛋白質(zhì)復(fù)合物，他們把這種蛋白質(zhì)復(fù)合物稱為中介體。真核生物的復(fù)雜性實(shí)際上是由組織特異性物質(zhì)、DNA中的增強(qiáng)子和中介體之間的良好相互作用形成的。中介體的發(fā)現(xiàn)是理解轉(zhuǎn)錄過程的一個(gè)重要里程碑。

科恩伯格在從事轉(zhuǎn)錄過程研究的同時(shí)，還在研究實(shí)現(xiàn)RNA聚合酶的原子結(jié)構(gòu)及其相關(guān)蛋白成分可視化的方法。經(jīng)過多年研究，他終于創(chuàng)造了一幅關(guān)于轉(zhuǎn)錄如何在分子水平上進(jìn)行的真實(shí)畫面，DNA、聚合酶和RNA的確切位置被構(gòu)建出來。諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)如此評(píng)價(jià)道：“科恩伯格創(chuàng)作的這幅畫革命性的地方在于，它充分捕捉了轉(zhuǎn)錄的過程。”因在基因轉(zhuǎn)錄研究中的巨大貢獻(xiàn)，2006年，他獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

科恩伯格的研究讓他獲獎(jiǎng)無數(shù)，比如1997年的以色列理工學(xué)院哈維獎(jiǎng);2002年的帕薩羅癌癥研究獎(jiǎng);2006年的哥倫比亞大學(xué)路易莎·格羅斯·霍維茨獎(jiǎng)等。

打開未來之窗

科恩伯格的家人也都為生物學(xué)研究做出了重要貢獻(xiàn)。1959年，他的父親阿瑟·科恩伯格獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，獲獎(jiǎng)原因是他研究了基因信息如何在DNA復(fù)制過程中從一個(gè)DNA分子轉(zhuǎn)移到另一個(gè)DNA分子。具體來說，阿瑟·科恩伯格分離出了第一種能夠合成DNA的酶—細(xì)菌DNA聚合酶I，這是當(dāng)時(shí)已知的第一個(gè)從模板中獲取指令的酶，從而確保了細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂過程中遺傳信息的保存。這一家人都致力于了解基因信息是如何在細(xì)胞中發(fā)揮作用的。正是他們以及眾多生物化學(xué)家們的不懈努力，人們才得以窺探真核生物轉(zhuǎn)錄的實(shí)際過程。