PD-1/PD-L1抑制劑在腫瘤細(xì)胞免疫治療中的研究進(jìn)展

王麗 岳斯琦 莊鑫 高田乙 侯毅鞠

摘 要：程序性死亡受體-1（PD-1）與其配體，即程序性死亡受體配體-1（PD-L1）結(jié)合，參與機(jī)體的特異性免疫，通過抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞的活性與增殖，從而遏制細(xì)胞免疫反應(yīng)，對腫瘤細(xì)胞的免疫逃脫起到媒介作用，最終促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。本文將著重介紹PD-1/PD-L1抑制劑在腫瘤細(xì)胞免疫治療中的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：PD-1/PD-L1抑制劑;腫瘤細(xì)胞;免疫治療

中圖分類號：R730.51 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1671-2064（2019）13-0202-02

近幾年，PD-1/PD-L1抑制劑在免疫治療方面被廣泛應(yīng)用于腫瘤治療，尤其對黑色素瘤、消化系統(tǒng)腫瘤和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等惡性腫瘤的抑制效果顯著，為治療復(fù)發(fā)性惡性腫瘤提供新思路。與傳統(tǒng)用于殺滅腫瘤細(xì)胞的放射治療和化學(xué)療法相比，PD-1/PD-L1在緩解疾病和防止腫瘤擴(kuò)散方面的效果更好，甚至能達(dá)到完全治愈。本文將對腫瘤細(xì)胞免疫逃逸機(jī)制做以簡單介紹，著重描述目前臨床上普遍應(yīng)用的PD-1/PD-L1抑制劑，希望為臨床免疫治療研究提供相關(guān)參考。

1 PD-1/PD-L1的結(jié)構(gòu)

1.1 PD-1的結(jié)構(gòu)

程序性死亡受體-1，也稱為CD279，是一種重要的聯(lián)合抑制劑受體，是免疫細(xì)胞表面的I型跨膜免疫球蛋白受體。它主要存在于免疫細(xì)胞的表面，如活化的淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞。并作為免疫檢查點(diǎn)，預(yù)防和維持免疫系統(tǒng)的相對穩(wěn)定。在癌癥發(fā)生過程中，機(jī)體免疫系統(tǒng)被抑制，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃逸，引起殺傷性T細(xì)胞的免疫應(yīng)答[1]。

1.2 PD-L1的結(jié)構(gòu)

程序性死亡受體-1的配體分別為PD-L1和PD-L2（程序性死亡受體配體-2），PD-L2又稱B7-H2或CD273只在巨噬細(xì)胞、DC細(xì)胞和肥大細(xì)胞中表達(dá)出來。PD-L1是首要配體，也稱為CD274或B7-H1，是Ⅰ型跨膜蛋白，在各種造血細(xì)胞以及一些非造血細(xì)胞膜表面普遍表達(dá)[2，11]。研究發(fā)現(xiàn)它不僅在肝癌、消化道腫瘤、乳腺癌、NSCLC等腫瘤組織細(xì)胞中表達(dá)，在正常組織細(xì)胞也有表達(dá)，并且腫瘤細(xì)胞的表達(dá)水平更高[3]。

2 PD-1/PD-L1與腫瘤的免疫逃逸

PD-1/PD-L1通路是免疫檢查點(diǎn)治療的新靶點(diǎn)，尤其在肝癌治療研究中有顯著的作用。正常生理狀況，T細(xì)胞表面上的PD-1與其配體結(jié)合而產(chǎn)生一種抑制信號來抑制TCR信號通路，從而限制外周T細(xì)胞活性，降低了多種細(xì)胞因子分泌[6-8]。這種機(jī)制可以維持機(jī)體免疫微環(huán)境的動態(tài)平衡，防止過度炎癥，和自身免疫性疾病的發(fā)生。當(dāng)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入機(jī)體后，致癌因素誘導(dǎo)T細(xì)胞上調(diào)、PD-1分子發(fā)揮作用[5]。上調(diào)機(jī)制是腫瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)增加和PI3K/AKT途徑和MYC途徑等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活。正反饋性誘導(dǎo)PD-L1的作用效果上調(diào)，PD-L1轉(zhuǎn)錄物的3UTR非翻譯區(qū)的結(jié)構(gòu)變化可以誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)上調(diào)，特異性細(xì)胞因子可以顯著上調(diào)PD-L1表達(dá)[6]。PD-1與腫瘤細(xì)胞上的配體結(jié)合后，PD-1中的ITSM結(jié)構(gòu)域產(chǎn)生磷酸化并募集蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2，使下游通路中的脾酪酸激酶和磷脂酰肌醇3-激酶發(fā)生去極化，抑制葡萄糖消耗、細(xì)胞因子產(chǎn)生和T細(xì)胞增殖分化[7]，致使T細(xì)胞能力受損甚至失活，促使腫瘤細(xì)胞逃脫免疫機(jī)制監(jiān)查，從而發(fā)生轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。該途徑是腫瘤細(xì)胞逃脫機(jī)體免疫檢查抑制機(jī)體免疫應(yīng)答，是引起腫瘤細(xì)胞免疫逃脫的重要方式。

3 PD-1/PD-L1抑制劑與腫瘤免疫治療

根據(jù)腫瘤的免疫逃逸機(jī)制，已研發(fā)出多種靶向抑制劑，市場上已有5種PD-1/PD-L1抑制劑，兩種PD-1的靶向藥物分別為Nivolumab（O藥）和Pembrolizumab（K藥）。PD-1抑制劑可在T細(xì)胞表面與PD-1競爭性結(jié)合，阻斷腫瘤細(xì)胞外受體與PD-1的結(jié)合。PD-L1的靶向藥物包括Atezolizumab（T藥），Avelumab（B藥），Durvalumab（I藥）三種。PD-L1抑制劑與PD-L1特異性結(jié)合，阻斷了PD-1/PD-L1通路，激活免疫系統(tǒng)，進(jìn)而達(dá)到抗癌效果[8]。

3.1 Pembrolizumab

Pembrolizumab（Keytrude）是一種高選擇的人源化IgG4抗體，是首個阻斷PD-1通路的抗免疫檢查單克隆抗體藥物[9]。Pembrolizumab的抗腫瘤作用是在對黑色素瘤的治療中被印證，它對75%的患者有長久而良好的療效，這是一個具有里程碑意義的探索[8]。此外，Keytrude可被用于化療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌、一線及以上治療PD-L1陽性（≥50%）非小細(xì)胞肺癌、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、頭頸部鱗癌、尿路上皮癌和肝細(xì)胞癌癥等。

3.2 Nivolumab

Nivolumab（Opdivo）是一種高親和力抗PD-1全部人源化IgG4型單克隆抗體，也是全球首個經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市的Anti-PD-1藥物，最開始被用于醫(yī)治惡性黑色素瘤，后經(jīng)過眾多臨床試驗(yàn)，此藥也可用于NSCLC、尿路上皮癌、胃癌、頭頸部鱗狀上皮癌、腎癌等腫瘤。在一項(xiàng)臨床研究中，對405名晚期黑色素瘤患者進(jìn)行藥物治療和化療，化療組有效緩解率為10.0%，而Nivolumab客觀緩解率高達(dá)31.7%，是化療組的3倍[10]。在相關(guān)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，將隨機(jī)選擇的受試患者分為兩組，以化療組為對照組進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果表明對于晚期肺鱗癌和非鱗癌晚期肺癌患者，Nivolumab較化療組客觀緩解率升高，明顯緩解了疾病的惡化，為Nivolumab二線治療晚期NSCLC奠定了基礎(chǔ)。在后續(xù)Ⅲ期臨床研究中，對照組為含鉑雙藥化療組，納入初治的Ⅳ期或復(fù)發(fā)的晚期NSCLC，實(shí)驗(yàn)結(jié)果無明顯差異。而在高腫瘤突發(fā)負(fù)荷（TMB）的患者中，Nivolumab組有明顯的抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。因此，除了切斷PD-1/PD-L1的通路外，Nivolumab也為TMB的免疫療法提供了新方向。

3.3 Atezolizumab

Atezolizumab（Tecentriq）是針對PD-L1的人源化單克隆抗體。在一項(xiàng)針對局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮細(xì)胞癌患者進(jìn)行藥物治療結(jié)果顯示，有效緩解率可達(dá)23.5%，全面緩解率為7%?；谶@一項(xiàng)研究，F(xiàn)DA批準(zhǔn)它用于尿路上皮癌[10]。在Ⅱ期臨床治療中，接受過醫(yī)治但是失敗的NSCLC患者隨機(jī)分為兩組，研究結(jié)果顯示，藥物治療組的中位無進(jìn)度生存期、總生存期分別為4.0個月、13個月;而對照化療組的兩項(xiàng)指標(biāo)分別為7.4個月、2.8個月。在另一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究中，對來自全世界31個國家隨機(jī)盲選的1225名患者，平均分為兩組，試驗(yàn)對象為接受過化療的Ⅲ期/Ⅳ期NSCLC患者，結(jié)果顯示藥物組與化療組的無進(jìn)展生存期為13.8個月、9.6個月，而藥物組的患者生存時間延長近三個月了。這兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果表明，Atezolizumab可以有效的緩解病情，抑制腫瘤細(xì)胞的生長，有效的改善患者的生存期[11]。

3.4 Avelumab

Avelumab（Bavencio）是一種抗PD-L1人全源化IgG1型單克隆抗體。James等把它用于二線治療184名轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性且既往治療過的NSCLC患者，無進(jìn)度生存期和生存期分別為4.4個月，8.4個月疾病控制率為50%，共92名腫瘤患者治療有效，其中38%的患者病情穩(wěn)定12%患者病情得到了明顯的緩解，其中1名全部緩解，21名得到一些緩解，僅有16名患者出現(xiàn)了與Avelumab治療相關(guān)的藥品不良反應(yīng)[11，12]。研究表明，該抑制劑對非小細(xì)胞肺癌有某種抗癌作用，使部分患者得到了良好的治療，減緩病情的發(fā)展，但隨著用藥治療后不良反應(yīng)與之而來。

3.5 Durvalumab

Duralumab（Imfinzi）是一種靶向PD-L1的人全源化單克隆抗體，它的抗體類型是Fc修飾人IgG1。2016年，美國FDA批準(zhǔn)其用于治療III期膀胱癌。2017年FDA同意Duralumab用于醫(yī)治局部III期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。2018年，F(xiàn)DA同意該藥可用于醫(yī)治不可切除、放化療后疾病未進(jìn)展的III期NSCLC，這是第一種延緩NSCLC發(fā)展的免疫治療藥物[14，16]。Antonia等開展了一項(xiàng)名為PACIFIC的Ⅲ期臨床研究中，共納入局部腫瘤無法切除的患者713名，隨機(jī)分為Duralumab組（473名）和安慰劑組（236名），2017年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會會議對此實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了結(jié)果匯報，試驗(yàn)組較對照組無進(jìn)展生存期延長近一年，且副作用發(fā)生率并不高[12，13]。

4 結(jié)語

PD-1/PD-L1抑制劑這種前衛(wèi)的免疫療法，在黑色素腫瘤、NSCLC、尿路上皮癌等惡性腫瘤的靶向治療效果明顯，成功抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，延緩腫瘤細(xì)胞的發(fā)展，延長患者壽命。但該種抑制劑在臨床使用中存在一定的副作用，如使用抑制劑后腫瘤生長速度翻倍，病變急劇增加，出現(xiàn)假進(jìn)展和延遲作用[8，10]，這些都需要改進(jìn)。尤其是在肝癌的治療中，由于肝癌發(fā)病原因復(fù)雜，以及多發(fā)并發(fā)癥等因素限定，導(dǎo)致肝癌的免疫治療進(jìn)展緩慢，目前仍處在前中期的臨床試驗(yàn)中[14]。綜上所述，在腫瘤細(xì)胞的免疫治療中，PD-1/PD-L1抑制劑的靶向治療仍有很好的適用可能性，伴隨實(shí)驗(yàn)技術(shù)的不斷完善，研究的不斷深入，腫瘤細(xì)胞的靶向治療會取得更大進(jìn)展。

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