淺談臨床試驗(yàn)中藥物管理要點(diǎn)及注意事項(xiàng)

謝江川 郭薇 謝林利 李明紅 潘辛梅 曹麗亞 陳勇川

中圖分類號(hào) R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2019）21-2894-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.21.04

摘 要 目的：為完善臨床試驗(yàn)藥物管理相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及臨床試驗(yàn)藥物管理提供參考。方法：以《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）、《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要點(diǎn)》《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定檢查細(xì)則》為參照，結(jié)合我院自2016年7月起進(jìn)行的質(zhì)控項(xiàng)目，對(duì)臨床試驗(yàn)過程藥物管理中出現(xiàn)的不規(guī)范操作及關(guān)鍵流程的注意事項(xiàng)進(jìn)行總結(jié)，討論改進(jìn)措施。結(jié)果與結(jié)論：試驗(yàn)過程中藥物管理不規(guī)范是不規(guī)范操作的高發(fā)環(huán)節(jié)。其中，藥物的接受、發(fā)放與使用是試驗(yàn)過程藥品管理不規(guī)范操作發(fā)生率最高的三個(gè)環(huán)節(jié)，因此，各單位在制訂相關(guān)管理制度時(shí)可根據(jù)自身情況加以重點(diǎn)關(guān)注，例如在接收臨床試驗(yàn)藥物時(shí)，要注意檢查藥物外包裝完好程度;冷鏈運(yùn)輸?shù)乃幤愤€應(yīng)檢查溫度記錄，遇有超溫作出拒收處理;運(yùn)貨單復(fù)印后與原件共存檔避免熱敏紙褪色;對(duì)照藥品及安慰劑的相關(guān)特征是否符合規(guī)定等。各機(jī)構(gòu)可從試驗(yàn)過程藥品管理的關(guān)鍵環(huán)節(jié)、立項(xiàng)時(shí)、項(xiàng)目啟動(dòng)時(shí)、質(zhì)控與監(jiān)查四個(gè)方面進(jìn)行規(guī)范，制訂并不斷完善相關(guān)藥物管理制度、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），例如在項(xiàng)目啟動(dòng)時(shí)，需注意藥物管理員參加啟動(dòng)會(huì)培訓(xùn)并簽字、相關(guān)表格的設(shè)計(jì)是否完整、規(guī)范、可操作。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)有必要重視試驗(yàn)藥物管理的標(biāo)準(zhǔn)化、精密化，注重臨床試驗(yàn)過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

關(guān)鍵詞 藥物臨床試驗(yàn);試驗(yàn)藥物;管理;藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范

Talking about the Key Points and Notices of Drug Management in Clinical Trials

XIE Jiangchuan，GUO Wei，XIE Linli，LI Minghong，PAN Xinmei，CAO Liya，CHEN Yongchuan（Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Army Medical University， Chongqing 400038， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To provide references for improving the standard operating procedures of drug management in clinical trials and drug management in clinical trials. METHODS： According to Good Clinical Practice （GCP）， Data On-site Verification Points of Drugs Clinical Trial， Qualification Examination Rules of Drug Clinical Trial Institution， based on the quality control project carried out in our hospital since July 2016， the matters needing attention in the non-standard operation and key process of drug management in clinical trial were summarized， and the improvement measures were discussed. RESULTS & CONCLUSIONS： Non-standard drug management is a high-incidence link of non-standard operation in the trial process. Among them， the acceptance， distribution and use of drugs are the three links with the highest incidence of non-standard operation of drug management in the trial process. Therefore， when formulating the relevant management system， each institution should pay attention to it according to its own situation; such as， when accepting drugs in clinical trials， attention should be paid to checking the intact degree of drug packaging; drugs transported in cold chain should also be checked for temperature records and rejected in case of over-temperature; the copies of the waybill should be kept in file with the original to avoid fading of the thermosensitive paper; whether the relevant characteristics of the control drugs and placebos meet the requirements. Institutions can standardize the key links of drug management in the trial process， the time of project establishment， project start-up， quality control and supervision， formulate and constantly improve the relevant drug management system and standard operating procedures （SOP）. For example， when starting a project， attention should be paid to the participation of drug administrators in the training and signature of start-up meeting， whether the design of the form is complete， standardized and operable. It is necessary for clinical trial institutions to pay attention to the standardization and precision of drug management and the key links in clinical trials.

KEYWORDS ? Drug clinical trial; Trial drugs; Management; Good Clinical Practice

臨床試驗(yàn)，是以確定試驗(yàn)藥物的安全性和療效為目的，在患病人體或者健康人體上進(jìn)行的系統(tǒng)性研究[1]。臨床試驗(yàn)一方面可以用于證實(shí)或表明試驗(yàn)藥物對(duì)人體的作用、不良反應(yīng)等;另一方面也可以用于探索機(jī)體對(duì)試驗(yàn)藥物的處置（吸收、分布、代謝、排泄）[1]。臨床試驗(yàn)一般分為多中心擴(kuò)大臨床項(xiàng)目、Ⅰ～Ⅳ期臨床試驗(yàn)等。

用于臨床試驗(yàn)中的研究藥物、對(duì)照藥品、安慰劑均為試驗(yàn)藥物[2]，具體而言試驗(yàn)藥物包括Ⅰ～Ⅳ期臨床試驗(yàn)、人體生物利用度試驗(yàn)、等效性等試驗(yàn)中給受試者使用的所有藥物。試驗(yàn)藥物是各類臨床試驗(yàn)的核心之一，其規(guī)范化使用和管理對(duì)研究結(jié)果的可靠、準(zhǔn)確起著極為關(guān)鍵的作用。由于試驗(yàn)藥物安全和療效具有很大的不確定性，各機(jī)構(gòu)必須加強(qiáng)對(duì)試驗(yàn)藥物的管理，以保證試驗(yàn)藥物的規(guī)范化使用，從而保護(hù)受試者的權(quán)益。國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的2003年版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》[1]（Good Clinical Practice，GCP）中，第十章第五十六至六十條對(duì)試驗(yàn)藥物的管理要求提出了明確規(guī)定;同時(shí)，《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定檢查細(xì)則》中“機(jī)構(gòu)部分”A5項(xiàng)對(duì)試驗(yàn)藥物的規(guī)范化管理提出明確要求[3]。國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證階段報(bào)告對(duì)2015年7月-2017年6月間共計(jì)313個(gè)藥品注冊申請的現(xiàn)場核查報(bào)告進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)和分析，共計(jì)發(fā)現(xiàn)缺陷項(xiàng)5 000余項(xiàng)。以《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要點(diǎn)》[4]為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)這5 000余項(xiàng)缺陷項(xiàng)進(jìn)行分析可知，缺陷條款數(shù)量由多到少分別為：約28%的溯源相關(guān)問題（無法溯源、與原始記錄不一致等），約12%為違背方案（使用違禁藥、違反入組標(biāo)準(zhǔn)等），近12%為試驗(yàn)藥物的管理與記錄（發(fā)放與回收數(shù)目不一致、超溫等），約10%為安全性信息的記錄與上報(bào)（漏記不良事件、未上報(bào)嚴(yán)重不良事件等）。

試驗(yàn)過程中，試驗(yàn)藥物管理與記錄方面的問題在所有缺陷分類中排名第三。因此，重視臨床試驗(yàn)中試驗(yàn)藥物的管理，對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量起著非常重要的作用。以GCP（2003版）、《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要點(diǎn)》（2015年版）、《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定檢查細(xì)則》為參照，結(jié)合本機(jī)構(gòu)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)控經(jīng)驗(yàn)，筆者在本文中對(duì)試驗(yàn)藥物管理時(shí)發(fā)現(xiàn)的相關(guān)問題進(jìn)行分析，為臨床試驗(yàn)藥物管理相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的完善、為規(guī)范臨床試驗(yàn)藥物管理提供參考。

1 資料與方法

以GCP（2003版）第十章第五十六至六十條、《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要點(diǎn)》（2015年版）、《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定檢查細(xì)則》A5.1～A5.4為參照，結(jié)合本機(jī)構(gòu)相關(guān)質(zhì)控經(jīng)驗(yàn)，筆者對(duì)從2016年7月至今我院質(zhì)控的項(xiàng)目在臨床試驗(yàn)藥物管理方面出現(xiàn)的問題進(jìn)行分析。

1.1 試驗(yàn)過程中藥物管理時(shí)的注意事項(xiàng)

對(duì)筆者從2016年7月至今質(zhì)控的項(xiàng)目進(jìn)行分析，對(duì)在臨床試驗(yàn)過程中藥物管理上出現(xiàn)的不規(guī)范操作及注意事項(xiàng)進(jìn)行歸納、討論。

1.2 立項(xiàng)、項(xiàng)目啟動(dòng)、質(zhì)控與監(jiān)查時(shí)的注意事項(xiàng)

對(duì)筆者從2016年7月至今質(zhì)控的項(xiàng)目進(jìn)行分析，分別對(duì)在臨床試驗(yàn)過程中立項(xiàng)、項(xiàng)目啟動(dòng)、質(zhì)控與監(jiān)查時(shí)的注意事項(xiàng)進(jìn)行討論。

2 結(jié)果

2.1 試驗(yàn)過程藥物管理的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

試驗(yàn)用藥物管理應(yīng)包括試驗(yàn)藥物的接收、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用、回收、退回、銷毀等環(huán)節(jié)[3-5]。相對(duì)于普通藥物來說，試驗(yàn)藥物的管理更為細(xì)致、煩瑣。筆者在質(zhì)控工作中發(fā)現(xiàn)，與立項(xiàng)、項(xiàng)目啟動(dòng)、質(zhì)控與監(jiān)查等環(huán)節(jié)相比，試驗(yàn)過程中藥物的管理不規(guī)范為不規(guī)范操作的高發(fā)環(huán)節(jié)。其中，藥物的接受、發(fā)放、使用是試驗(yàn)過程藥物管理不規(guī)范操作發(fā)生率最高的三個(gè)環(huán)節(jié)。

2.1.1 接收 藥物的接收是臨床試驗(yàn)藥物管理的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：①經(jīng)授權(quán)的臨床試驗(yàn)藥物管理員需要查驗(yàn)藥物外包裝的完好程度;核對(duì)試驗(yàn)藥物的名稱、劑型、試驗(yàn)用編碼、規(guī)格、批號(hào)、效期、數(shù)量、臨床試驗(yàn)專用標(biāo)示等項(xiàng)目[6];核對(duì)此次接受試驗(yàn)藥物相應(yīng)批號(hào)的藥檢報(bào)告與國家相關(guān)部門批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)批件、試驗(yàn)方案規(guī)定是否一致，若此次接受的試驗(yàn)藥物更換了批號(hào)，還需核對(duì)更新了版本的藥檢報(bào)告。②如試驗(yàn)藥物為冷鏈運(yùn)輸，藥物管理員應(yīng)導(dǎo)出與試驗(yàn)藥物一同運(yùn)送至中心的電子溫度計(jì)中相應(yīng)溫度記錄，并仔細(xì)查看是否存在超溫現(xiàn)象。在本中心，機(jī)構(gòu)明確規(guī)定若出現(xiàn)沒有配備電子溫度計(jì)或無法核實(shí)試驗(yàn)藥物運(yùn)輸過程溫度的情況時(shí)，藥物管理員應(yīng)對(duì)該批次藥品做出拒收處理;若該批次試驗(yàn)藥物運(yùn)送過程中出現(xiàn)了超溫現(xiàn)象，藥物管理員應(yīng)立即查詢方案、查詢藥品手冊或向申辦方獲取試驗(yàn)藥物前期穩(wěn)定性研究結(jié)果，了解試驗(yàn)藥物短時(shí)偏離儲(chǔ)存條件可能產(chǎn)生的后果，在解決此問題前應(yīng)記錄該時(shí)段藥物的儲(chǔ)存溫度。若該批次藥物可繼續(xù)使用，應(yīng)向申辦方索取藥品可以繼續(xù)使用的相應(yīng)說明及文件支撐，獲取后遞交倫理委員會(huì)（Ethics committee，EC）審查，經(jīng)EC批準(zhǔn)后，則解除隔離并可繼續(xù)使用。若確認(rèn)藥物不可使用，應(yīng)將藥物退回至申辦方并填寫退回記錄表以備查驗(yàn)。③本機(jī)構(gòu)在迎接國家相關(guān)部門核查時(shí)發(fā)現(xiàn)，若運(yùn)貨單為熱敏紙，由于熱敏紙容易褪色，常導(dǎo)致運(yùn)貨單字跡無法辨認(rèn)。故本中心的項(xiàng)目均要求藥物管理員將運(yùn)貨單復(fù)印并將復(fù)印聯(lián)與運(yùn)貨單原件共同存檔。④若該臨床試驗(yàn)為雙盲試驗(yàn)，藥物管理員應(yīng)核對(duì)試驗(yàn)藥物與對(duì)照品、安慰劑的標(biāo)簽、包裝、外形、氣味等特征是否一致[1，7]。

藥物管理員應(yīng)針對(duì)以上情況進(jìn)行核對(duì)，確定藥物可接收之后，保留藥物運(yùn)送途中相關(guān)溫度記錄，及時(shí)在相應(yīng)藥物接收單上簽字并署明日期，以確認(rèn)藥物送達(dá)。

2.1.2 儲(chǔ)存 按照方案要求，試驗(yàn)藥物應(yīng)于適宜的溫度、濕度中儲(chǔ)存。藥物管理員應(yīng)每日記錄并定期核對(duì)試驗(yàn)藥物儲(chǔ)存環(huán)境中的溫度及濕度：①如果中心配備了溫濕度自動(dòng)化監(jiān)測系統(tǒng)設(shè)施，藥物管理員僅需定期按方案規(guī)定或藥物管理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（Standard operating procedure，SOP）導(dǎo)出試驗(yàn)藥物溫度、濕度記錄并簽字署明日期。②如果中心尚無自動(dòng)監(jiān)測與記錄溫度、濕度的設(shè)備，主要研究者（Principal investigator，PI）應(yīng)對(duì)記錄試驗(yàn)藥物儲(chǔ)存環(huán)境溫濕度的藥物管理員進(jìn)行授權(quán)。筆者在質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)科室常出現(xiàn)溫度濕度記錄缺項(xiàng)的現(xiàn)象，筆者認(rèn)為PI應(yīng)考慮人員變動(dòng)等原因，多授權(quán)幾位藥物管理員，以防因外因無法及時(shí)對(duì)溫濕度進(jìn)行記錄，從而出現(xiàn)溫度濕度記錄缺項(xiàng)的現(xiàn)象。③若試驗(yàn)藥物儲(chǔ)存過程出現(xiàn)了溫度、濕度超過試驗(yàn)藥物正常儲(chǔ)存范圍，藥物管理員應(yīng)立即啟動(dòng)藥物隔離機(jī)制，隔離中的藥物禁止繼續(xù)發(fā)放、使用。與此同時(shí)，藥物管理員應(yīng)立即與申辦方聯(lián)系，確認(rèn)該批次藥物能否繼續(xù)使用，若能，應(yīng)向申辦方索取相應(yīng)文件說明并遞交至EC，得到EC同意后解除隔離;若試驗(yàn)藥物不能繼續(xù)使用，藥物管理員應(yīng)將藥物退回至申辦方并做好相應(yīng)退回記錄[8]。④本中心在重慶，夏季溫度較高，所以機(jī)構(gòu)規(guī)定藥物管理員要注意藥物超溫現(xiàn)象;如果中心所在地氣候條件特殊，藥物管理員應(yīng)做到防潮、防霉、防蟲，并按照SOP定期檢查試驗(yàn)藥物，查看藥物有效期。如試驗(yàn)藥物失效或變質(zhì)，藥物管理員應(yīng)立即隔離失效、變質(zhì)藥物，并告知研究者并通知申辦方。

2.1.3 發(fā)放與使用 試驗(yàn)藥物僅能用于入組的受試者，禁止在市場上售賣、轉(zhuǎn)贈(zèng)他人、另作他用，研究者應(yīng)嚴(yán)格按照相應(yīng)臨床試驗(yàn)的方案來確定試驗(yàn)藥物的使用劑量、用法等[9]。試驗(yàn)藥物應(yīng)由PI授權(quán)的研究者來負(fù)責(zé)處方或醫(yī)囑的開具[6]。若為雙盲試驗(yàn)，研究者應(yīng)根據(jù)受試者隨機(jī)號(hào)拆開對(duì)應(yīng)的隨機(jī)分組信件，或者通過互動(dòng)式語音應(yīng)答系統(tǒng)、中央隨機(jī)系統(tǒng)[10-11]等隨機(jī)方式來獲取受試者本次訪視應(yīng)該使用藥物的編號(hào)，開具相應(yīng)處方或醫(yī)囑并將受試者此次藥物信息詳細(xì)記錄在研究病歷中以便溯源。

1）門診受試者。門診受試者藥物發(fā)放時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：①本中心迎接國家相關(guān)部門核查時(shí)，常發(fā)現(xiàn)2015以前項(xiàng)目藥物發(fā)放無法溯源情況居多，故規(guī)定PI授權(quán)的研究者必須通過門診工作站以開具處方的形式開具試驗(yàn)藥物，并在門診病歷中做好記錄。②經(jīng)PI授權(quán)的研究者、研究護(hù)士、臨床研究協(xié)調(diào)員（Clinical research coordinator，CRC） 持研究者開具的處方在藥物管理員處領(lǐng)取試驗(yàn)藥物，試驗(yàn)藥物發(fā)放的數(shù)量應(yīng)計(jì)算至最小包裝[2，12]。受試者在以下情況可自行取藥：研究者僅開具1次訪視期用量的藥物。在本中心，若受試者因自身原因不能親自取藥，可以由受試者指定的人員代取。代領(lǐng)人領(lǐng)藥時(shí)應(yīng)簽名、署明日期、注明與受試者關(guān)系，研究者在受試者日志及研究病歷中詳細(xì)記錄受試者此次不能自行取藥的原因。③試驗(yàn)藥物發(fā)放時(shí)，授權(quán)的藥物管理員應(yīng)做到“四查十對(duì)”，仔細(xì)核對(duì)受試者姓名、年齡、性別是否與受試者一致，仔細(xì)核對(duì)處方中試驗(yàn)藥物的劑型、規(guī)格、數(shù)量、藥物編號(hào)、用法用量等是否與方案規(guī)定的一致。④藥物管理員不應(yīng)破壞試驗(yàn)隨機(jī)性，應(yīng)按照隨機(jī)表給受試者發(fā)放試驗(yàn)藥物。⑤如果試驗(yàn)藥物領(lǐng)取后是由受試者自行保管并服用，發(fā)放藥物的藥物管理員需向受試者詳細(xì)解釋試驗(yàn)藥物的儲(chǔ)存條件、用法、用量、注意事項(xiàng)等。若該項(xiàng)目為受試者設(shè)計(jì)了用藥日記卡，發(fā)放藥物的藥物管理員還需向受試者詳細(xì)解釋用藥日記卡的填寫方式。⑥研究者應(yīng)在研究病歷、門診病歷中記錄受試者每次訪視的詳細(xì)用藥情況。

2）住院受試者。住院部受試者藥物發(fā)放時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：①研究者在住院醫(yī)囑中開具試驗(yàn)用藥物[12]。②結(jié)合質(zhì)控經(jīng)驗(yàn)筆者認(rèn)為，住院部受試者所用試驗(yàn)藥物的劑型通常為注射劑，風(fēng)險(xiǎn)性較大且使用具有一定的專業(yè)性，只能由經(jīng)PI授權(quán)的研究者、研究護(hù)士、CRC憑研究者開具的醫(yī)囑領(lǐng)取試驗(yàn)藥物;若方案使用試驗(yàn)用口服的輔助用藥，如治療肝癌試驗(yàn)藥物的輔助用藥為肝復(fù)樂，可由受試者自行取藥。③領(lǐng)藥時(shí)，發(fā)藥人、領(lǐng)藥人應(yīng)對(duì)藥物的編號(hào)、數(shù)量等并進(jìn)行交接，雙方簽字并簽署日期。④執(zhí)行醫(yī)囑的研究護(hù)士必須經(jīng)研究者授權(quán)，且應(yīng)在護(hù)理記錄單中記錄試驗(yàn)藥物的執(zhí)行情況，包括藥物配置時(shí)間、受試者開始輸液時(shí)間、結(jié)束輸液時(shí)間、受試者輸液前后體溫、脈搏、呼吸、血壓變化等。密切關(guān)注受試者輸液期間有無不良反應(yīng)的發(fā)生。⑤在本中心，藥物領(lǐng)取后若不能立即使用，均要求藥物管理員、授權(quán)的研究護(hù)士等將其存放在符合藥物儲(chǔ)存要求的設(shè)備中，并記錄此段試驗(yàn)藥物存放時(shí)間的溫度、濕度。⑥研究者需在研究病歷、受試者住院病歷的病程記錄中詳細(xì)記錄試驗(yàn)藥物的使用情況以及輸液期間有無不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.1.4 回收與銷毀 每當(dāng)受試者再次回訪的時(shí)候，其需要將上一次訪視時(shí)藥物管理員發(fā)放的剩余藥物和空包裝返還。若該試驗(yàn)設(shè)計(jì)了受試者用藥日記卡，研究者與藥物管理員應(yīng)仔細(xì)檢查、核對(duì)日記卡，清點(diǎn)試驗(yàn)藥物以確認(rèn)回收剩余藥物數(shù)目與服用數(shù)量總和與發(fā)放數(shù)目是否一致，并確認(rèn)受試者是否存在漏服、多服、藥品遺失等情況。若存在，應(yīng)對(duì)受試者進(jìn)行教育并將試驗(yàn)藥物服用情況者記錄在研究病歷、門診病歷或住院記錄中。在回收試驗(yàn)藥物時(shí)，藥物管理員應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：①清點(diǎn)試驗(yàn)藥物數(shù)目至最小包裝以確定是否存在遺失情況。如果存在藥物遺失，本中心均要求藥物管理員仔細(xì)詢問受試者此次藥物遺失原因并以書面的形式進(jìn)行記錄;對(duì)受試者進(jìn)行教育，囑咐受試者妥善保存藥物;將試驗(yàn)藥物遺失情況反饋至研究者處，由研究者將遺失情況詳細(xì)記錄在研究病歷、門診病歷或住院病歷中，以便溯源用。②注意檢查尚未使用試驗(yàn)藥物的包裝，并將剩余藥物、空包裝回收，將回收信息記錄在相應(yīng)表格中。③試驗(yàn)結(jié)束后，藥物管理員應(yīng)記錄剩余藥物的名稱、規(guī)格、數(shù)量等，將剩余試驗(yàn)藥物、空包裝等按方案或SOP的規(guī)定退回至申辦方處：如果由申辦方派人取回，藥物回收單上應(yīng)由藥物管理員、申辦方共同簽字并簽署日期;若由藥物管理員郵寄至申辦方，需要保留寄出快遞單底單，申辦方確認(rèn)收到回收藥物后需通過快遞或聯(lián)絡(luò)員返回對(duì)應(yīng)收貨單掃描件或復(fù)印件。④回收試驗(yàn)藥物應(yīng)由申辦方專人按相應(yīng)SOP進(jìn)行銷毀，并把銷毀證明郵寄或?qū)Ｈ私唤又翙C(jī)構(gòu)辦公室存檔，機(jī)構(gòu)無權(quán)自行銷毀回收試驗(yàn)藥物及其空包裝等[13]。⑤在本中心，如試驗(yàn)需要使用細(xì)胞毒類藥物，而其空包裝會(huì)對(duì)人體造成嚴(yán)重?fù)p害、污染環(huán)境，確需醫(yī)院按照常規(guī)醫(yī)療毒性藥品進(jìn)行常規(guī)銷毀，申辦方應(yīng)對(duì)機(jī)構(gòu)自行處置剩余藥物和空包裝進(jìn)行授權(quán)。申辦方的授權(quán)應(yīng)蓋有公章，研究者應(yīng)將此書面文件存放于項(xiàng)目的中心文件夾中以備查驗(yàn)。藥物管理員需要保存好細(xì)胞毒類藥物按醫(yī)療常規(guī)毒性藥品處理時(shí)與醫(yī)療垃圾回收人員的交接記錄，存檔備查。

2.1.5 過程記錄與資料歸檔 GCP要求臨床試驗(yàn)所有操作記錄必須真實(shí)、完整。試驗(yàn)用藥品管理中，藥物接收、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用、回收、退回或銷毀等記錄必須真實(shí)、完整[9，14]。試驗(yàn)用藥品相關(guān)文件包括符合《藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》條件下的相關(guān)藥物說明書、藥品檢測報(bào)告、出廠證明、試驗(yàn)用標(biāo)簽、試驗(yàn)過程中產(chǎn)生的所有記錄和表格，試驗(yàn)用藥品管理的制度、相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等。項(xiàng)目特有的資料應(yīng)待試驗(yàn)結(jié)束后，與其他資料一并遞交機(jī)構(gòu)辦并于機(jī)構(gòu)資料室存檔。

2.2 立項(xiàng)時(shí)注意事項(xiàng)

筆者在質(zhì)控工作中發(fā)現(xiàn)，立項(xiàng)環(huán)節(jié)因資料流程過于繁雜，易存在在立項(xiàng)資料審查時(shí)不夠仔細(xì)的情況。機(jī)構(gòu)辦在對(duì)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的資料進(jìn)行審查時(shí)，對(duì)試驗(yàn)藥物相關(guān)的文件與資料應(yīng)仔細(xì)審核，審核文件應(yīng)包括以下內(nèi)容[14]：國家藥品監(jiān)督管理局藥物臨床試驗(yàn)批件、試驗(yàn)藥物的藥檢報(bào)告、對(duì)照藥品的相關(guān)證明文件、申辦方的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范證書[9，15]，若試驗(yàn)藥物是由其他單位受申辦方委托進(jìn)行生產(chǎn)，機(jī)構(gòu)辦還需要審查相關(guān)委托生產(chǎn)合同、被委托單位的藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范證書。

2.3 項(xiàng)目啟動(dòng)時(shí)注意事項(xiàng)

筆者在質(zhì)控工作中發(fā)現(xiàn)，雖然項(xiàng)目啟動(dòng)時(shí)工作較為規(guī)范，但偶爾會(huì)出現(xiàn)檢查漏項(xiàng)的情況。負(fù)責(zé)該項(xiàng)目的質(zhì)控員在項(xiàng)目啟動(dòng)時(shí)應(yīng)檢查：（1）是否有藥物管理員參加啟動(dòng)會(huì)培訓(xùn)。（2）藥物管理員是否在啟動(dòng)會(huì)簽到表上規(guī)范簽名及日期，若填寫錯(cuò)誤是否按照GCP要求進(jìn)行修改。（3）與試驗(yàn)藥物相關(guān)的表格設(shè)計(jì)是否完整、規(guī)范、可操作。

2.4 質(zhì)控與監(jiān)查時(shí)注意事項(xiàng)

筆者在工作中發(fā)現(xiàn)，本中心的質(zhì)控與監(jiān)查是試驗(yàn)藥物相關(guān)的四個(gè)環(huán)節(jié)中最規(guī)范的，但仍有一些關(guān)鍵點(diǎn)需要注意。

2.4.1 質(zhì)控 機(jī)構(gòu)辦的質(zhì)控員在對(duì)項(xiàng)目進(jìn)行質(zhì)控時(shí)，應(yīng)及時(shí)跟蹤試驗(yàn)藥物相關(guān)所有過程，實(shí)時(shí)監(jiān)管試驗(yàn)藥物的保存、發(fā)放與使用、回收與銷毀。機(jī)構(gòu)辦的質(zhì)控員應(yīng)按相應(yīng)SOP定期或不定期對(duì)專業(yè)科室或中心藥房試驗(yàn)藥物相關(guān)的各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行質(zhì)控檢查，應(yīng)關(guān)注以下幾點(diǎn)：①試驗(yàn)藥物儲(chǔ)存是否有溫濕度記錄，溫度記錄是否及時(shí)且完整。②如存在超溫現(xiàn)象，藥物管理員是否與申辦方確認(rèn)藥物是否能繼續(xù)使用，若能，申辦方是否提供相應(yīng)支撐性文件，藥物管理員是否將此情況及藥物可繼續(xù)使用的證明文件報(bào)EC及機(jī)構(gòu)辦備案。③試驗(yàn)藥物發(fā)放、使用、回收記錄是否及時(shí)填寫，是否記錄至試驗(yàn)藥物的最小包裝，是否有授權(quán)藥物管理員的簽名及簽署日期。④藥物管理員是否按方案的規(guī)定來進(jìn)行試驗(yàn)藥物的發(fā)放，是否存在破壞隨機(jī)的現(xiàn)象，藥物的用法用量是否跟方案一致。⑤藥物是否在有效期內(nèi)，過期藥品是否與有效期內(nèi)藥品分開放置。⑥因筆者在質(zhì)控工作中常發(fā)現(xiàn)記錄不一致的情況，若為輸注藥物，需確認(rèn)護(hù)理記錄單、申辦方提供的輸液卡、醫(yī)院信息系統(tǒng)的病程記錄中藥物配置時(shí)間、輸液開始時(shí)間、輸液結(jié)束時(shí)間是否一致，并確認(rèn)關(guān)鍵數(shù)據(jù)有無異常修改。⑦試驗(yàn)藥物保存是否做到有專人負(fù)責(zé)，同一個(gè)項(xiàng)目的試驗(yàn)藥物存放于一個(gè)冰箱或?qū)９癫⑸湘i。⑧藥物相關(guān)的文件、表格等是否存在填寫錯(cuò)誤的現(xiàn)象，若存在，是否按GCP要求進(jìn)行了規(guī)范化的修改。

在本中心，質(zhì)控員發(fā)現(xiàn)問題后，出具質(zhì)控反饋、簽字并注明質(zhì)控日期，及時(shí)將試驗(yàn)藥物相關(guān)問題反饋至藥物管理員、研究者處。藥物管理員、研究者在接到機(jī)構(gòu)質(zhì)控反饋后，應(yīng)舉一反三，組織人員針對(duì)存在類似問題進(jìn)行整理、分類并且整改，之后出具整改報(bào)告并將整改報(bào)告，由研究者、藥物管理員共同簽字后遞交至機(jī)構(gòu)辦。收到藥物管理員回執(zhí)后，質(zhì)控員應(yīng)再次檢查，完成循環(huán)至問題徹底解決。

2.4.2 監(jiān)查 監(jiān)查員對(duì)中心進(jìn)行監(jiān)查時(shí)，對(duì)試驗(yàn)藥物管理的監(jiān)查應(yīng)在中心藥房或?qū)I(yè)科室進(jìn)行。監(jiān)查員應(yīng)與研究者、藥物管理員及時(shí)溝通此次監(jiān)查發(fā)現(xiàn)的問題，對(duì)避免再次出現(xiàn)此類問題提出建議，出具監(jiān)查報(bào)告，發(fā)送至PI、研究者、藥物管理員、機(jī)構(gòu)辦公室郵箱，試驗(yàn)結(jié)束后出具監(jiān)查總結(jié)報(bào)告。監(jiān)查報(bào)告、監(jiān)查總結(jié)報(bào)告應(yīng)歸檔至中心文件夾。藥物管理員應(yīng)積極配合監(jiān)查員對(duì)藥物的接收、發(fā)放、使用、回收的監(jiān)查，積極配合申辦方的監(jiān)查工作，以便發(fā)現(xiàn)問題并及時(shí)整改。

3 討論

試驗(yàn)藥物的管理貫穿于臨床試驗(yàn)的全過程。加強(qiáng)試驗(yàn)藥物的管理是保證藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)，是保證試驗(yàn)結(jié)果真實(shí)性的重要環(huán)節(jié)[16-17]。加強(qiáng)試驗(yàn)藥物的管理也是臨床試驗(yàn)管理的核心問題之一。因此，科學(xué)地管理試驗(yàn)藥物是各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)探索的問題。藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室作為臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理部門，應(yīng)根據(jù)本機(jī)構(gòu)在臨床試驗(yàn)進(jìn)行中的實(shí)際情況，制定可行的試驗(yàn)用藥物管理SOP和制度，從而保證試驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)性、可靠性和真實(shí)性，為提高我國藥物臨床試驗(yàn)水平而努力。

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（收稿日期：2019-06-04 修回日期：2019-09-10）

（編輯：劉明偉）