范賢哲 何福林 劉小文 呂敬崑 陳小明

中圖分類號 R944.9;R917 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）21-2920-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.21.09

摘 要 目的：制備生姜油微囊并對其進行質(zhì)量評價。方法：以辛烯基琥珀酸淀粉鈉為囊材，采用噴霧干燥法制備生姜油微囊。以囊材與囊芯的混合溫度、囊材與囊芯質(zhì)量比、攪拌速度為考察因素，包封率為評價指標，采用正交試驗優(yōu)化生姜油微囊的制備工藝，并對其載藥量、包封率、外觀、粒徑分布及光、熱、濕穩(wěn)定性（以碘價、過氧化值為指標）進行評價。結果：生姜油微囊的最優(yōu)制備工藝為囊材與囊芯的混合溫度60 ℃、囊材與囊芯質(zhì)量比10 ∶ 1、攪拌速度12 000 r/min。最優(yōu)工藝所制生姜油微囊的平均載藥量為17.97%（n=3）、平均包封率為73.57%（n=3），生姜油微囊形態(tài)圓整光滑、無粘連、粒徑分布均勻，平均粒徑為（6.30±0.27） μm，在光、熱、濕條件下生姜油微囊碘價、過氧化值變化較小。結論：優(yōu)化后的生姜油微囊制備工藝簡單、重復性好，生姜油微囊的包封率及載藥量高，且穩(wěn)定性較好。

關鍵詞 生姜油;微囊;噴霧干燥法;包封率;制備工藝;質(zhì)量評價

Preparation and Quality Evaluation of Zingiber officinale Oil Microcapsules

FAN Xianzhe1，HE Fulin1，2，LIU Xiaowen1，2，LYU Jingkun3，CHEN Xiaoming1，2，3（1.School of Chemistry and Bioengineering， Hunan University of Science and Engineering， Hunan Yongzhou 425100， China;2.Hunan Provincial Engineering Research Center for Ginkgo Folium， Hunan University of Science and Engineering， Hunan Yongzhou 425100， China;3.Hunan HENGWEI Pharmaceutical Co.， Ltd.， Hunan Yongzhou 425100， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To prepare Zingiber officinale oil microcapsules and to evaluate its quality. METHODS： Z. officinale oil microcapsules were prepared by spray drying method with sodium starch octenyl succinate as capsule material. The preparation technology was optimized by orthogonal test with mixing temperature of capsule material and capsule core， mass ratio of capsule material and capsule core， stirring speed as factors， using encapsulation efficiency as index. The drug loading， encapsulation efficiency， appearance， particle size distribution and stability of light， heat and humidity （using iodine value and peroxide value as indexes） were evaluated. RESULTS： The optimal preparation technology of Z. officinale oil microcapsules was that the mixing temperature of capsule material and core was 60 ℃; mass ratio of capsule material and capsule core was 10 ∶ 1; stirring speed was 12 000 r/min. Average drug-loading amount and encapsulation efficiency of Z. officinale oil microcapsules prepared by optimal technology were 17.97% and 73.57% （n=3）. The morphology of Z. officinale oil microcapsules was round， smooth， non-sticky and uniform in size distribution. The average diameter of microcapsules was （6.30±0.27） μm. Under light， heat and humidity conditions， the iodine value and peroxide value of Z. officinale oil microcapsules changed slightly. CONCLUSIONS： The optimal preparation technology of Z. officinale oil microcapsules is simple and reproducible. The prepared microcapsules have good encapsulation efficiency， high drug loading amount and good stability.

KEYWORDS Zingiber officinale oil; Microcapsule; Spray drying method; Encapsulation efficiency; Preparation technology; Quality evaluation

生姜為姜科植物姜（Zingiber officinale Rosc.）的新鮮根莖，別名老姜、鮮姜，其性味辛、微溫，歸肺、脾、胃經(jīng)，具有解表散寒、溫中止吐等功效，主治風寒感冒、脾胃寒證、胃寒嘔吐等證[1-2]。生姜油系從生姜根莖中提取的油狀物，其成分主要為姜辣素、姜酚、芳香醇和萜類化合物，現(xiàn)代藥理學研究表明，生姜油具有抗腫瘤、抗氧化、抑菌及防治動脈硬化等良好藥理活性，是許多藥品及保健產(chǎn)品生產(chǎn)的主要原料[3-5]。但生姜油中含有多種辛辣味化合物，且具有生姜特征性芳香氣味，作為藥物直接服用時患者易產(chǎn)生惡心、胃灼熱等不良反應，導致患者順應性較差;其次，生姜油不穩(wěn)定，易揮發(fā)，儲藏運輸不當時極易發(fā)生氧化變質(zhì)[6-7]。因此，有必要開發(fā)適宜的制劑以提高生姜油的穩(wěn)定性和患者的順應性。

微囊是利用天然或者合成的高分子材料（囊材）包裹液體或固體藥物而制成的微小膠囊，具有掩蓋藥物不良氣味、減少藥物揮發(fā)、提高藥物穩(wěn)定性及生物利用度等優(yōu)點[8-10]。目前，國內(nèi)外有關生姜油化學成分及藥理作用的研究報道較多，但關于生姜油制劑及制備工藝的研究報道還十分有限[11-12]。本試驗選用辛烯基琥珀酸淀粉鈉為囊材，生姜油為囊芯，通過噴霧干燥法制備生姜油微囊，并以生姜油中的主要活性物質(zhì)6-姜辣素[13]作為質(zhì)控成分，對生姜油微囊的制備工藝、性質(zhì)和穩(wěn)定性等方面進行考察，以期為生姜油的進一步開發(fā)利用提供參考和依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

Agilent 1200高效液相色譜系統(tǒng)（美國安捷倫科技公司）;XL-30掃描電子顯微鏡（荷蘭Philips儀器有限公司）;BT-9300LD激光粒度分布儀（丹東百特儀器有限公司）;RE-201D旋轉蒸發(fā)儀（長沙太康設備有限公司）;LA-5電子分析天平（長沙康源科技開發(fā)有限公司）;ZNCL-GS恒溫加熱磁力攪拌器（西安博奧儀器有限公司）;WB 3000-D高速攪拌器（德國維根斯公司）;D-15M高壓均質(zhì)機（美國PhD Tech公司）;JIUPIN-6000Y噴霧干燥機（無錫久平儀器有限公司）。

1.2 藥品與試劑

生姜油（河北瑞離軒食品有限公司，批號：2018042306，姜辣素含量：≥32%）;6-姜辣素對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：111833-201001，純度：>99%）;辛烯基琥珀酸淀粉鈉（保定市大江精細化工有限公司，批號：1401125）;甲醇、乙腈為色譜純;水為重蒸餾水，其他化學試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 6-姜辣素的含量測定

2.1.1 色譜條件 色譜柱：Agilent C18（150 mm×4.6 mm，5 μm）;流動相：乙腈-甲醇-水（40 ∶ 5 ∶ 55，V/V/V）;柱溫：25 ℃;檢測波長：280 nm;流速：1.0 mL/min;進樣量：10 μL。

2.1.2 對照品溶液的制備 精密稱取適量的6-姜辣素對照品，置于25 mL的量瓶中，加甲醇充分溶解并稀釋至刻度，制成6-姜辣素質(zhì)量濃度為0.10 mg/mL的對照品溶液。

2.1.3 供試品溶液的制備 準確稱取0.80 g所制備的生姜油微囊樣品，置于具塞平底燒瓶中，精密加入25 mL甲醇，稱定質(zhì)量，加熱回流30 min，放置室溫條件下冷卻后，再重新稱定質(zhì)量，并用甲醇補足減失的質(zhì)量，充分搖勻，過濾，取續(xù)濾液，即得供試品溶液。

2.1.4 陰性樣品溶液的制備 按生姜油微囊制備方法制備缺生姜油的陰性樣品，再按“2.1.3”項下方法制備陰性樣品溶液。

2.1.5 專屬性試驗 取適量對照品溶液、供試品溶液和陰性樣品溶液，按“2.1.1”項下色譜條件進樣分析，記錄色譜圖。結果，6-姜辣素在對照品溶液和供試品溶液色譜圖中相同的保留時間處均有色譜峰，其他成分對待測成分無干擾，理論板數(shù)以6-姜辣素峰計>5 000。高效液相色譜圖見圖1。

2.1.6 線性關系考察 精密量取“2.1.2”項下的6-姜辣素對照品溶液0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0 mL，分別置于10 mL量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，按“2.1.1”項下色譜條件進樣分析，以6-姜辣素的質(zhì)量濃度為橫坐標（x）、峰面積為縱坐標（y）進行線性回歸分析，得到回歸方程為y=5.3×106x-4 205.2（R2=0.999 9），表明6-姜辣素的檢測質(zhì)量濃度在5.00～30.00 μg/mL范圍內(nèi)線性關系良好。

2.1.7 檢測限與定量限考察 取“2.1.2”項下的6-姜辣素對照品溶液適量，逐級稀釋后，按“2.1.1”項下色譜條件進樣分析，當信噪比（S/N）為3 ∶ 1時，計算檢測限;當 ?S/N為10 ∶ 1時，計算定量限。結果，6-姜辣素的檢測限為0.019 9 μg/mL，定量限為0.050 1 μg/mL。

2.1.8 精密度試驗 精密移取“2.1.2”項下的6-姜辣素對照品溶液，按“2.1.1”項下色譜條件連續(xù)進樣6次，記錄峰面積。結果，6-姜辣素峰面積的RSD為0.15%（n=6），表明儀器具有良好的精密度。

2.1.9 穩(wěn)定性試驗 精密移取“2.1.3”項下供試品溶液適量，于室溫下放置0、2、4、6、8、10、12、24 h后，按“2.1.1”項下色譜條件進樣分析，記錄峰面積。結果，6-姜辣素峰面積的RSD為1.73%（n=8），表明供試品溶液在室溫下放置24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.1.10 重復性試驗 準確稱取適量所制備的生姜油微囊，按“2.1.3”項下方法制備6份供試品溶液，按“2.1.1”項下色譜條件進樣分析，記錄峰面積。結果，6-姜辣素峰面積的RSD為1.05%（n=6），表明本方法重復性良好。

2.1.11 加樣回收試驗 精密稱取已知含量的生姜油微囊50 mg，共9份，分別加入相當于所取生姜油微囊樣品中6-姜辣素含量的80%、100%、120%的6-姜辣素對照品適量，按“2.1.3”項下方法制備供試品溶液，再按“2.1.1”項下色譜條件進樣分析，記錄色譜圖并計算平均回收率。結果，6-姜辣素的加樣回收率在96.21%～106.53%范圍內(nèi)，平均回收率為98.86%，RSD為1.25%（n=9）。

2.2 生姜油微囊的制備

以辛烯基琥珀酸淀粉鈉為囊材，生姜油為囊芯，參照文獻[14]方法，采用噴霧干燥法制備生姜油微囊，按一定的囊材與囊芯質(zhì)量比，取適量辛烯基琥珀酸淀粉鈉粉末溶于水中配制成辛烯基琥珀酸淀粉鈉液;另取適量的生姜油溶于乙酸乙酯溶液中配制成生姜油液。辛烯基琥珀酸淀粉鈉液用高速攪拌機剪切，分散均勻后緩慢倒入生姜油液中，所得混合溶液在一定溫度和一定攪拌速度條件下剪切混合3～10 min，直至形成均勻的初乳液。將初乳液用高壓均質(zhì)機進行均質(zhì)，均質(zhì)壓力一級 ? 25 000～35 000 kPa，均質(zhì)壓力二級8 000～12 000 kPa，均質(zhì)2～3次。然后將均質(zhì)后的乳液用噴霧干燥機噴霧干燥，噴霧干燥的進風溫度控制在100～300 ℃，出風溫度控制在80～90 ℃，噴霧干燥完畢，即得生姜油微囊。

2.3 生姜油微囊載藥量、包封率的測定

參照相關文獻[8]方法，精密稱取適量生姜油微囊，用濾紙包裹后置于索氏提取器內(nèi)，加入適量氯仿溶液于50 ℃水浴條件下加熱回流提取2 h，使微囊完全被溶解，所得溶液濃縮至無氯仿味后稱質(zhì)量，并測定所得溶液中6-姜辣素的峰面積，代入“2.1.5”項下的回歸方程計算6-姜辣素的質(zhì)量濃度，再計算出6-姜辣素的含量。藥物載藥量=微囊中含藥量/微囊的總質(zhì)量×100%，包封率=微囊中含藥量/投藥量×100%。

2.4 單因素試驗

在預試驗基礎上，參考文獻[15-16]，選取囊材與囊芯的混合溫度、囊材與囊芯的質(zhì)量比、攪拌速度、噴霧干燥進口溫度為試驗因素，以包封率為考察指標，進行單因素試驗。

2.4.1 囊材與囊芯的混合溫度對包封率的影響 準確稱取生姜油5份，每份200 g，固定囊材與囊芯的質(zhì)量比為10 ∶ 1，攪拌速度為8 000 r/min，噴霧干燥機進口溫度為200 ℃，考察囊材與囊芯混合溫度分別為20、40、60、80、100 ℃時所制生姜油微囊的包封率。結果，藥物的包封率隨囊材與囊芯混合溫度的增加而增加，但當溫度達到60 ℃后，包封率隨溫度的增加而下降，其原因可能是由于溫度過高，破壞了微囊的囊壁結構，從而導致藥物的包封率降低。因此，選擇囊材與囊芯混合溫度為60 ℃進一步優(yōu)化。囊材與囊芯的混合溫度對藥物包封率的影響見圖2。

2.4.2 囊材與囊芯質(zhì)量比對包封率的影響 準確稱取生姜油5份，每份200 g，固定囊材與囊芯混合溫度為60℃，攪拌速度為8 000 r/min，噴霧干燥機進口溫度為200 ℃，考察囊材與囊芯的質(zhì)量比分別為1 ∶ 1、5 ∶ 1、10 ∶ 1、15 ∶ 1、20 ∶ 1時所制生姜油微囊的包封率。結果，藥物的包封率隨囊材與囊芯質(zhì)量比的增加呈現(xiàn)先增加后降低的趨勢，當囊材與囊芯質(zhì)量比為15 ∶ 1，藥物的包封率達到最大;當囊材與囊芯的質(zhì)量比大于15 ∶ 1時，藥物的包封率開始下降，可能是由于囊材與囊芯的質(zhì)量比過大，導致囊材與囊芯混合不均勻，從而影響藥物的包封率。因此，選擇囊材與囊芯質(zhì)量比為15 ∶ 1進一步優(yōu)化。囊材與囊芯的質(zhì)量比對藥物包封率的影響見圖3。

2.4.3 囊材與囊芯的混合攪拌速度對包封率的影響 準確稱取生姜油5份，每份200 g，固定囊材與囊芯的質(zhì)量比為15 ∶ 1，囊材與囊芯混合溫度為60 ℃，噴霧干燥機進口溫度為200 ℃，考察攪拌速度分別為1 000、4 000、 8 000、12 000、16 000 r/min時所制生姜油微囊的包封率。結果，藥物的包封率隨囊材與囊芯混合攪拌速度的增加而增加，但當攪拌速度達到12 000 r/min后，包封率隨攪拌速度的增加而下降，可能是因為攪拌速度過快，導致體系中產(chǎn)生大量氣泡，從而影響藥物的包封率。因此，選擇囊材與囊芯混合攪拌速度為12 000 r/min進一步優(yōu)化。囊材與囊芯的混合攪拌速度對藥物包封率的影響見圖4。

2.4.4 噴霧干燥機進口溫度對包封率的影響 準確稱取生姜油5份，每份200 g，固定囊材與囊芯的質(zhì)量比為15 ∶ 1，囊材與囊芯混合溫度為60 ℃，攪拌速度為12 000 r/min，考察噴霧干燥機進口溫度分別為100、150、200、250、300 ℃時所制生姜油微囊的包封率。結果，噴霧干燥機進口溫度對藥物包封率的影響并不明顯，藥物包封率隨著噴霧干燥機進口溫度的升高緩慢增加，但從節(jié)約經(jīng)濟成本的角度考慮，噴霧干燥機較適宜的進口溫度為200 ℃。噴霧干燥機進口溫度對藥物包封率的影響見圖5。

2.5 正交試驗

根據(jù)單因素考察試驗結果，確定囊材與囊芯的混合溫度（A）、囊材與囊芯質(zhì)量比（B）、攪拌速度（C）為試驗因素，以包封率為考察指標，選擇L9（34）正交試驗設計表進行試驗。因素與水平見表1，正交試驗設計與結果見表2，方差分析見表3。

由表2可知，各因素對生姜油微囊包封率的影響程度大小依次為A>C>B，即囊材與囊芯的混合溫度>攪拌速度>囊材與囊芯質(zhì)量比;由表3的方差分析結果可知，因素A、C對藥物包封率有著顯著影響（P<0.01），試驗最優(yōu)工藝理論為A2B2C2，但從節(jié)約成本角度考慮，選擇囊材與囊芯的質(zhì)量比為10 ∶ 1較為適宜，即最終選擇的最優(yōu)工藝為A2B1C2，最終選擇的優(yōu)化條件為囊材與囊芯的混合溫度60 ℃，囊材與囊芯質(zhì)量比10 ∶ 1，攪拌速度12 000 r/min。

2.6 驗證試驗

參照“2.2”項下方法，按最優(yōu)工藝條件（囊材與囊芯混合溫度60 ℃、囊材與囊芯的質(zhì)量比10 ∶ 1、攪拌速度12 000 r/min）固定噴霧干燥機進口溫度200 ℃，制備3批生姜油微囊，并測定其包封率和載藥量。結果，3批生姜油微囊平均包封率為73.57%（RSD=0.44%），平均載藥量為17.97%（RSD=0.89%），表明最優(yōu)工藝穩(wěn)定性良好，方法可行，所制備的生姜油微囊質(zhì)量穩(wěn)定，包封率和載藥量較高，驗證試驗結果見表4。

2.7 生姜油微囊質(zhì)量評價

2.7.1 生姜油微囊形態(tài)學考察 取少量生姜油微囊噴金處理后，采用掃描電子顯微鏡觀察微囊的形態(tài)。結果，生姜油微囊形態(tài)圓整光滑，基本無粘連，粒徑分布均勻。生姜油微囊掃描電鏡圖見圖6。

2.7.2 生姜油微囊的粒徑分布 取生姜油微囊適量，采用激光粒度分析儀測定生姜油微囊的粒徑大小及分布情況。結果，生姜油微囊的平均粒徑為（6.30±0.27） μm，大部分微囊粒徑分布在4～8 μm之間。生姜油微囊粒徑分布圖見圖7。

2.8 穩(wěn)定性試驗

按2015年版《中國藥典》（四部）微粒制劑[17]指導原則項下微囊在生產(chǎn)與貯藏期間氧化程度考察的要求，稱取適量的生姜油和生姜油微囊若干份，密封后置于藥物穩(wěn)定試驗箱內(nèi)，以碘價和過氧化值作為評價指標，于4 000 lx照射，測試生姜油和生姜油微囊的光穩(wěn)定性;于40、60、80 ℃（相對濕度均為75%）條件下，測試生姜油和生姜油微囊的熱穩(wěn)定性;于相對濕度75%、90%（溫度25 ℃）條件下，測試生姜油和生姜油微囊的濕穩(wěn)定性，生姜油和生姜油微囊光穩(wěn)定性考察結果見表5，生姜油和生姜油微囊熱穩(wěn)定性考察結果見表6，生姜油和生姜油微囊濕穩(wěn)定性考察結果見表7。

在光穩(wěn)定性試驗中，生姜油微囊的碘價/過氧化值均從第3天開始與第0天比較顯著降低/升高（P<0.05），生姜油樣品的碘價/過氧化值均從第1天開始與第0天比較顯著降低/升高（P<0.05），表明微囊的抗光解性優(yōu)于生姜油樣品。熱穩(wěn)定性試驗中，40 ℃時，微囊的碘價/過氧化值分別從第5天和第3天開始與第0天比較顯著降低/升高（P<0.05），生姜油樣品的碘價/過氧化值分別從第3天和第1天開始與第0天比較顯著降低/升高（P<0.05）;60 ℃時，生姜油微囊的碘價/過氧化值分別從第3天和第5天開始與第0天比較顯著降低/升高（P<0.05），生姜油樣品的碘價/過氧化值分別從第1天和第3天開始與第0天比較顯著降低/升高（P<0.05）;80 ℃時，生姜油微囊的碘價/過氧化值均從第3天開始與第0天比較顯著降低/升高（P<0.05），生姜油樣品的碘價/過氧化值均從第1天開始與第0天比較顯著降低/升高（P<0.05），表明經(jīng)生姜油微囊化后生姜油的熱穩(wěn)定性顯著提高。濕穩(wěn)定性試驗中，75 %濕度條件下，生姜油微囊的碘價/過氧化值分別從第5天和第10天開始與第0天比較顯著降低/升高（P<0.05），生姜油樣品的碘價/過氧化值均從第3天開始與第0天比較顯著降低/升高（P<0.05）;90%濕度條件下，生姜油微囊的碘價/過氧化值分別從第5天和第3天開始與第0天比較顯著降低/升高（P<0.05），生姜油樣品的碘價和過氧化值均從第1天開始與第0天比較顯著降低/升高（P<0.05），表明在高濕度條件下，生姜油微囊較生姜油樣品穩(wěn)定。

3 討論

本文以新型乳化劑辛烯基琥珀酸淀粉為囊材，生姜油為囊芯，通過噴霧干燥法制備生姜油微囊，通過預試驗發(fā)現(xiàn)，辛烯基琥珀酸淀粉遇水溶脹時形成的膠狀體黏稠度較高，將其與生姜油直接混合時，微囊成型難度較大，所制微囊包封率較低。因此，優(yōu)選工藝將膠狀體用高速攪拌機剪切分散后再與生姜油混合，此步驟能有效提高生姜油微囊的包封率。

試驗還考察了囊材與囊芯的混合溫度、囊材與囊芯質(zhì)量比、攪拌速度等因素對生姜油微囊形成的影響，發(fā)現(xiàn)囊材與囊芯的混合溫度和攪拌速度對微囊包封率有著顯著影響，微囊包封率隨混合溫度和攪拌速度的增加而增加，但溫度過高會致使囊膜強度降低，攪拌速度過快則會產(chǎn)生大量的氣泡，均不利于微囊的形成，故選擇囊材與囊芯的混合溫度為60 ℃、攪拌速度為12 000 ? ? ?r/min;另因為噴霧干燥機的出風口溫度自動與進風口溫度匹配，因此，試驗未對出風口溫度進行考察。生姜油微囊質(zhì)量評價結果表明，按最優(yōu)工藝制備的生姜油微囊形態(tài)圓整光滑、粒徑分布均勻、包封率和載藥量較高。通過比較生姜油及其微囊的穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)生姜油經(jīng)微囊化后，其光、熱、濕穩(wěn)定性均有明顯提高。

綜上所述，本試驗優(yōu)化后的制備工藝穩(wěn)定、可行，所建立的6-姜辣素含量測定方法操作簡便、準確性高，可為生姜油的進一步開發(fā)利用提供參考，也可為含生姜油藥物的質(zhì)量控制提供依據(jù)。

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（收稿日期：2019-06-15 修回日期：2019-07-31）

（編輯：唐曉蓮）