細胞色素P4503A4酶的研究進展

陳鑫

[摘要]細胞色素P4503A4（CYP3A4）在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過程中起著至關(guān)重要的作用，是肝臟中重要的藥物代謝酶。CYP3A4酶的活性或含量的變化直接影響在體內(nèi)代謝的藥物的有效量和作用持續(xù)時間，并且與藥物的功效和安全性密切相關(guān)。因此，了解藥物誘導(dǎo)或抑制CYP3A4的可能性是藥物研究中不可或缺的研究內(nèi)容。本文回顧總結(jié)了近年來CYP3A4酶與藥物的相互作用以及藥物對CYP3A4酶的作用程度的測定方法。

[關(guān)鍵詞]CYP3A4酶，誘導(dǎo)/抑制，藥物相互作用

[中圖分類號]R969 [文獻標識碼]A [文章編號]2096-5249（2019）22-0202-02

肝臟是藥物代謝的主要器官。在參與肝臟藥物代謝的I期和II期代謝酶中，CYP450酶是最為重要的，其參與代謝超過90%的藥物。而CYP3A4占CYP450酶的50%以上，且許多藥物具有誘導(dǎo)或產(chǎn)生該酶的重要特性。其中化學(xué)異物（包括藥物）可以通過誘導(dǎo)CYP3A4酶使得其含量和活性顯著增加，同時許多藥物及外源性化學(xué)異物可選擇性地抑制CYP3A4，導(dǎo)致其活性降低，從而影響該酶底物的代謝。

1CYP3A4與藥物代謝

已明確的人類CYP3A酶系包括CYP3A3，CYP3A4，CYP3A5和CYP3A7四種亞型，其中，CYP3A4是臨床研究中常用的最重要的代謝酶之一，主要分布在肝臟和小腸，在許多內(nèi)源性和外源性藥物代謝中起重要作用。其具有廣泛的底物覆蓋范圍，如抗生素如紅霉素、克拉霉素，鎮(zhèn)痛藥芬太尼，催眠藥地西泮，抗驚厥藥卡馬西平，抗真菌藥酮康唑等。經(jīng)過參考多篇文獻發(fā)現(xiàn)，實驗中常用的底物是咪達唑侖、氨苯砜、非那西丁等。

2 與CYP3A4相關(guān)的藥物相互作用

臨床上有約50%左右的藥物經(jīng)CYP3A4代謝酶進行代謝，因其底物覆蓋面寬，對口服藥物產(chǎn)生首過效應(yīng)也具有影響，從而會造成藥物間相互作用。

由CYP3A4酶產(chǎn)生的誘導(dǎo)作用導(dǎo)致藥物清除速率增加時，臨床治療失敗的結(jié)果也會隨之而來。CYP3A4酶抑制作用也是藥物不良反應(yīng)的最常見原因，臨床用藥時藥物可通過抑制CYP3A4將減少其代謝的其他藥物的消除，使其體內(nèi)血藥濃度增加。臨床試驗中也證明，銀杏葉提取物與幾種藥物如阿司匹林、N-乙酰對氨基酚、華法林合用也會產(chǎn)生不良反應(yīng)。

2.1鈣拮抗劑鈣拮抗劑中一些藥物例如地爾硫卓、維拉帕米等都具抑制CYP3A4酶的作用，當(dāng)CP3A4酶底物與這些藥物結(jié)合時，它們通常會引起藥物相互作用。

2.2抗病毒藥在抗病毒藥物中，蛋白酶抑制劑如利托那韋，沙奎那韋等主要易于發(fā)生藥物相互作用。這些藥物對CYP3A4酶有著不同程度的抑制作用，其中沙奎那韋作用最弱，而利托那韋具有最強的抑制作用。當(dāng)利托那韋與華法林合用時，應(yīng)相應(yīng)減少華法林的使用劑量，且在服用利托那韋初期和停藥時，應(yīng)密切觀察從而避免不良反應(yīng)。此外，其他抗病毒藥物如奈韋拉平是CYP3A4誘導(dǎo)劑，可通過加速CYP3A4酶底物代謝從而降低部分避孕藥和其他藥物的療效。

2.3抗真菌藥伊曲康唑和酮康唑等一系列咪唑類抗真菌藥物均可通過抑制CYP3A4酶與其他藥物產(chǎn)生相互作用。呂斌等人研究阿托伐他汀單獨給藥及與伏立康唑聯(lián)合給藥后，在大鼠體內(nèi)發(fā)生的藥動學(xué)變化，結(jié)果顯示阿托伐他汀和伏立康唑聯(lián)用后，阿托伐他汀的部分藥代動力學(xué)參數(shù)發(fā)生了改變。

2.4利福霉素類利福霉素類抗生素如利福平、利福噴汀等是臨床上應(yīng)用廣泛且常會引起不良相互作用的P450誘導(dǎo)劑，可誘導(dǎo)多種CYP450酶亞型包括CYP3A4酶。這類抗生素中屬利福平誘導(dǎo)作用最強。對于服用利福平的患者，如果出現(xiàn)睡眠障礙同時使用咪達唑侖，咪達唑侖的血藥濃度和功效可能會顯著降低。由此，在聯(lián)合使用利福平和三唑侖時，利福平可促進了三唑侖的體內(nèi)代謝，半衰期降低從而導(dǎo)致三唑侖的功效降低甚至消失。因此，在使用利福平或其他CYP3A4酶的強誘導(dǎo)劑時，應(yīng)服用不通過CYP3A4代謝的鎮(zhèn)靜催眠藥來起到鎮(zhèn)靜催眠的作用。

4藥物對CYP3A4酶的誘導(dǎo)/抑制作用的測定

體內(nèi)代謝酶含量和/或酶活性的增加或減少是體現(xiàn)CYP3A4酶的誘導(dǎo)和抑制作用的依據(jù)。因此，可以通過檢測酶含量或酶活性的方法評估藥物誘導(dǎo)或抑制酶的能力。而此處總結(jié)了文獻中所介紹的三種研究方法。

3.1制備肝微粒體法此種研究方法在早期較為廣泛的使用，是指在給予一定劑量的探針底物后孵育一段時間后制備肝微粒體，通過熒光和紫外分光光度法測定CYP3A4酶的總含量和活性。李喜平等人使用此方法評價綠豆衣提取物對大鼠肝臟CYP3A4酶的影響，得出綠豆衣提取物在體外對大鼠CYP3A4酶的活性具有抑制作用，但是，通過該方法獲得的信息是有限的，在使用此種方法不一定引起總CYP450酶水平變化。

3.2基因重組法基因重組法的優(yōu)勢在于P450酶系統(tǒng)可排除了物種之間的差異，且能準確得出誘導(dǎo)或抑制藥物代謝的CYP450酶亞型。此種方法中誘導(dǎo)劑/抑制劑可以快速和廣泛地篩選，并且通常用于藥物開發(fā)早期的代謝篩選。

3.3探針藥物法探針藥物方法是指在給予CYP3A4酶的某些藥物底物后，通過改變藥物的比例或根據(jù)其代謝率來測定酶的代謝能力的變化，此種方法可用于體內(nèi)外測定CYP3A4酶的活性的變化。鄭造乾等人以睪酮為探針底物，評價苦碟子注射液對大鼠CYP3A4活性的影響，實驗結(jié)果證實苦碟子注射液對人CYP3A4無明顯抑制作用，可以與其底物聯(lián)合用藥。但是，這種單一探測方法有一些遺憾，無法提供更準確的信息。

在80年代末Cocktail探針藥物法被提出，此種方法是指同時給予幾種經(jīng)不同酶代謝的探針底物，通過檢測探針底物清除率及半衰期等相關(guān)指標，從而分析評價藥物對不同亞型酶活性的影響。此方法的優(yōu)點在于可通過單次實驗過程獲取多個代謝途徑的信息，降低個體差異、多次實驗產(chǎn)生誤差的影響。

宋菲等人采用6種探針藥物考察了羊耳菊對大鼠體內(nèi)CYPlA、CYP3A、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1這六種亞型酶代謝活性的影響，發(fā)現(xiàn)羊耳菊對大鼠肝藥酶CYP3A、CYPlA2、CYP2C9和CYP2C19的活性具有不同程度的抑制作用，其中對CYP3A的抑制作用最強，此結(jié)果為臨床應(yīng)用和聯(lián)合用藥提供了依據(jù)。

4 結(jié)語

CYP3A4酶為體內(nèi)較為重要的藥物代謝酶，其代謝的藥物占臨床治療藥物的50%左右，近年來，臨床上對于CYP3A4酶相關(guān)的藥物代謝機制研究取得了較大進展，而在此基礎(chǔ)上的一些潛在藥物相互作用的研究仍值得進一步深入探討，以便于臨床上最大限度的提高藥物的有效性和安全性。