化痰脈通片對痰瘀型頸動脈粥樣硬化患者血清 ox-LDL和IL-6的調(diào)節(jié)作用觀察

黃浩 王驍騰 洪軍

〔摘要〕 目的 觀察化痰脈通片對痰瘀型頸動脈粥樣硬化（carotid atherosclerosis， CAS）患者血清氧化型低密度脂蛋白（oxidative low-density lipoprotein，ox-LDL）及血清白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）水平的調(diào)節(jié)作用。方法 將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的65例CAS患者隨機分成對照組32例和治療組33例，對照組采用阿司匹林腸溶片+阿托伐他汀鈣片進行治療;治療組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合化痰脈通片口服治療。療程6個月。觀察比較兩組治療前后血清ox-LDL、IL-6水平和頸動脈內(nèi)膜中層厚度（intima-media thickness，IMT）的變化。結(jié)果 治療后兩組血清ox-LDL水平均較治療前降低，治療組的變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），降低幅度顯著大于對照組（P<0.05）;治療后兩組血清IL-6水平均較治療前有所降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療前后IMT變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 對痰瘀型CAS患者采用化痰脈通片聯(lián)合西藥治療可顯著降低其血清ox-LDL水平，從而達到保護血管內(nèi)皮的目的。

〔關(guān)鍵詞〕 頸動脈粥樣硬化;痰瘀型;化痰脈通片;ox-LDL;IL-6

〔中圖分類號〕R255.2;R543.4? ? ? ?〔文獻標(biāo)志碼〕B? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.10.021

Observation on Regulating Effect of Huatan Maitong Tablets on Serum ox-LDL and IL-6 in Patients with Carotid Atherosclerosis of Phlegm Stasis Type

HUANG Hao， WANG Xiaoteng， HONG Jun*

（The Affiliated Hospital of Traditional Chinese Medicine， Xinjiang Medical University， Urumchi， Xinjiang 830000， China）

〔Abstract〕 Objective To observe regulating effect of Huatan Maitong Tablets on oxidative low-density lipoprotein （ox-LDL） and interleukin-6 （IL-6） levels in patients with carotid atherosclerosis （CAS）. Methods A total of 65 CAS patients meeting the inclusion criteria were randomly divided into control group （32 cases） and treatment group （33 cases）. The control group was treated with aspirin enteric-coated tablets and atorvastatin calcium tablets; and the treatment group was additionally treated with Huatan Maitong Tablets orally on the treatment basis of the control group. The course of treatment was 6 months. Changes in serum levels of ox-LDL and IL-6， and carotid intima-media thickness （IMT） were observed and compared between the 2 groups before and after the treatment. Results After the treatment， the serum ox-LDL level in the 2 groups was decreased compared with that before the treatment， and the difference in the treatment group was statistically significant （P<0.05）， with its decrease extent more obvious than that in the control group （P<0.05）. After the treatment， the serum IL-6 level in the 2 groups was decreased compared with that before the treatment， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. There was no statistically significant difference in IMT between the 2 groups before and after the treatment （P>0.05）. Conclusion Huatan Maitong Tablets combined with Western medicine can obviously decrease serum ox-LDL level in patients with CAS of phlegm stasis type， which can achieve the purpose of protecting vascular endothelium.

〔Keywords〕 carotid atherosclerosis; phlegm stasis type; Huatan Maitong Tablets; ox-LDL; IL-6

頸動脈粥樣硬化（carotid atherosclerosis， CAS）與缺血性腦卒中的發(fā)生存在著緊密聯(lián)系，早期表現(xiàn)為動脈血管的頸動脈內(nèi)膜中層厚度（intima-media thickness， IMT）增厚，逐漸形成粥樣硬化斑塊，繼續(xù)發(fā)展時則見斑塊內(nèi)出血，破裂，甚至脫落;或者形成附壁血栓，造成動脈狹窄，繼而引發(fā)血流動力學(xué)改變，導(dǎo)致缺血性腦血管事件發(fā)生[1]。更嚴(yán)重的則是致殘致死，對患者的生活質(zhì)量及身心健康造成嚴(yán)重影響。新疆地區(qū)由于飲食、氣候等方面的原因，發(fā)病率相較于國內(nèi)其他地區(qū)更高[2]。化痰脈通片是本院國醫(yī)大師沈?qū)毞淌诟鶕?jù)痰瘀同病的理論研制，前期臨床研究顯示治療心腦血管疾病效果顯著[3]，但關(guān)于其具體機制目前尚不明確。本研究通過觀察化痰脈通片對痰瘀型CAS患者血清氧化型低密度脂蛋白（oxidative low-density lipoprotein， ox-LDL）和血清白細(xì)胞介素6（interleukin-6， IL-6）的影響，探討其可能的作用機制，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1? 一般資料

研究對象為2017年1月至12月新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院干部一科的65例CAS住院患者，按照隨機數(shù)字表法分為對照組32例和治療組33例。對照組中男19例，女13例，年齡52～74（68.27±3.28）歲，IMT（1.11±0.11） mm;治療組中男19例，女14例，年齡53～73（68.41±3.26）歲，IMT（1.13±0.05） mm。兩組間性別、年齡、IMT等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2? 診斷標(biāo)準(zhǔn)

CAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《超聲醫(yī)學(xué)（第六版）》[4]：當(dāng)IMT增厚時提示頸動脈硬化明顯;當(dāng)IMT≥1.0 mm時為內(nèi)膜增厚;局部IMT厚度≥1.5 mm時，診斷為CAS。

1.3? 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合頸部血管彩超CAS診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）6個月內(nèi)未參加其他研究者;（3）依從性高，能配合完成研究者;（4）患者及家屬均知情同意且簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）頸動脈重度狹窄（狹窄≥70%）;IMT正常者;（2）急性冠脈綜合征、心衰;（3）在近期內(nèi)（6個月內(nèi)）發(fā)生腦血管意外或重大手術(shù)后;（4）過敏體質(zhì)者、已知或懷疑對本藥過敏者;（5）嚴(yán)重心律失常（快速房顫、房撲、陣發(fā)性室速等）;（6）合并嚴(yán)重肺部感染、呼吸衰竭、結(jié)核、哮喘等;（7）合并肝腎功能損害：血清總膽紅素（STB）和結(jié)合膽紅素（CB）>正常值上限（ULN）×1.5，ALT和AST> ULN×2，血清肌酐（Cr）>ULN;（8）合并惡性腫瘤、消化道出血、血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重精神疾病或惡病質(zhì)的患者;（9）依從性差易發(fā)生失訪或其他不適合入組的患者。

1.4? 治療方法

對照組：阿司匹林腸溶片（拜耳保健醫(yī)藥有限公司，批號：BJ46874，規(guī)格：0.1 g），0.1 g，每日早餐前口服;阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，批號：AN5142，規(guī)格：20 mg）口服，20 mg，每天1次，睡前服用。治療組：在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合化痰脈通片（主要成分為半夏、天麻、白術(shù)、水蛭、僵蠶、地龍、石菖蒲等;新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院生產(chǎn)，批號：170841，規(guī)格：0.32 g/片）口服，5片/次，3次/d。兩組均治療6個月。

1.5? 檢測指標(biāo)

兩組患者治療前后空腹12 h后采靜脈血，進行血清IL-6（德國羅氏-電化學(xué)發(fā)光法）、ox-LDL（酶聯(lián)免疫法）檢測。將取得的血樣以4 000 r/min離心10 min，取1～2 mL上清分裝至EP管內(nèi)，試劑盒為ox-LDL（南京建成生物工程研究所），按照試劑盒說明書進行操作。

1.6? 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以“x±s”表示，組間比較用兩樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布者用秩和檢驗;計數(shù)資料比較采用？字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1? 兩組治療前后血清ox-LDL水平比較

治療前兩組血清ox-LDL水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后兩組血清ox-LDL均較治療前降低，治療組的變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），降低幅度顯著大于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2? 兩組治療前后血清IL-6濃度比較

兩組治療前血清IL-6濃度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后兩組血清IL-6濃度均較治療前有所降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3? 兩組治療前后IMT比較

兩組治療前IMT差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后兩組的IMT均無明顯變化（P>0.05），且兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

新疆屬于高寒地區(qū)，當(dāng)?shù)鼐用穸嘞卜矢屎裎叮瑢?dǎo)致人群血脂水平較高，心腦血管疾病發(fā)病率亦較國內(nèi)其他地區(qū)偏高。洪軍教授等[5]在新疆烏魯木齊市、和田市、喀什市、呼圖壁縣等地進行高脂血癥流行病學(xué)調(diào)查，選取18～70歲年齡段漢族、維吾爾族、哈薩克族居民2 585人為研究對象，測定其血脂水平，結(jié)果顯示：調(diào)查人群中1 474人（占57%）符合血脂異常診斷，而其中低密度脂蛋白血癥所占比例最多，達61.5%。新疆各族成年人CAS發(fā)病率較高，嚴(yán)重影響人群的身心健康。而ox-LDL參與CAS形成和發(fā)展的全過程，是CAS形成的獨立因素。低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol， LDL-C）進入損傷后的血管內(nèi)皮，從而氧化產(chǎn)生了ox-LDL。泡沫細(xì)胞生成的關(guān)鍵在于ox-LDL，這也是CAS發(fā)生和發(fā)展的重要危險因素[6]。由于ox-LDL存在于包括內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞等動脈壁中多種類型的細(xì)胞中，因此對CAS的影響更為嚴(yán)重。進入內(nèi)皮細(xì)胞后的ox-LDL，主要是通過促進單核巨噬細(xì)胞增生，血小板源生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）從巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中釋放的速度加快，在此過程中，PDGF隨平滑肌細(xì)胞移行，并作用于受損的內(nèi)皮，導(dǎo)致動脈硬化速度加快[7]。不僅如此，ox-LDL還可促使血栓的形成。這是因為，ox-LDL通過一系列作用，如促進炎性細(xì)胞分泌組織因子、促凝因子-1，最終血小板因黏附和聚集作用，引發(fā)血栓[8-9]。Sheng X N等[10]研究表明，CAS的發(fā)病率與血清ox-LDL濃度有關(guān)，當(dāng)后者濃度越高時，前者明顯上升，過高的血清ox-LDL濃度影響急性腦梗死和TIA等的發(fā)生及發(fā)展，因此降低血清ox-LDL濃度，探討有效安全的治療方法逐漸成為臨床關(guān)注重點。

本研究在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上，結(jié)合中醫(yī)藥理論，聯(lián)合采用化痰脈通片對痰瘀型CAS患者進行治療，結(jié)果顯示，與單用常規(guī)西藥治療患者相比，聯(lián)合組血清ox-LDL下降幅度顯著高于對照組，提示中西藥聯(lián)合治療在降低此類患者血清ox-LDL水平效果更為顯著。這可能與化痰脈通片中藥物有關(guān)，方中水蛭、石菖蒲、郁金、遠(yuǎn)志等具有較強的調(diào)脂作用，且現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)[11]：水蛭在CAS的治療中具有降低血清ox-LDL的作用，同時TG、TC、LDL-C與ox-LDL呈顯著正相關(guān)。同時，水蛭中所含水蛭酶解物可抑制血管內(nèi)皮繼續(xù)氧化損傷，達到抗動脈硬化的目的。此外，方中的石菖蒲能夠抑制肝臟羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶活性，減少膽固醇生成以及體內(nèi)含量[12]?；得}通片發(fā)揮降低血清ox-LDL水平作用，可能是通過降低LDL-C，即減少氧化來源而減輕對血管內(nèi)皮損傷，斑塊得以穩(wěn)定[13]。通過上述過程，進一步降低心腦血管不良事件發(fā)生的可能性。

IL-6是一種炎性因子，它由多種炎性細(xì)胞（如單核/巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞以及各種瘤細(xì)胞）分泌并釋放，可參與多種炎癥反應(yīng)。當(dāng)IL-6水平較高時，會損傷血管內(nèi)皮，斑塊的穩(wěn)定性受到影響，并導(dǎo)致CAS進展[14]。相關(guān)研究表明[15]，IL-6在參與CAS發(fā)生發(fā)展的過程時，通過促進血小板在血管內(nèi)皮的聚集沉積，從而促進血栓的生成。更為嚴(yán)重的是，IL-6可刺激平滑肌細(xì)胞分泌炎性介質(zhì)，直接導(dǎo)致動脈粥樣硬化的形成。當(dāng)CAS形成后，由于血液逐漸變粘稠，血栓逐漸生成并增多，血流動力學(xué)隨之改變，最終會導(dǎo)致動脈硬化及心腦血管意外事件的風(fēng)險增加。國外學(xué)者Loppnow Harald等[16]通過建立離體的人血管平滑肌細(xì)胞（SMC）和人單核細(xì)胞（MNC）的細(xì)胞因子介導(dǎo)的相互作用模型，探討他汀類藥物對IL-6的影響，結(jié)果顯示該種藥物可有效抑制炎癥因子的分泌，從而降低IL-6的水平。NajjariMahya[17]對離體的大鼠心房開展相關(guān)研究，結(jié)果也顯示他汀類藥物可以有效降低大鼠IL-6水平。本研究結(jié)果顯示，兩組在治療后IL-6變化與治療前相比均差異無統(tǒng)計學(xué)意義?？紤]血清IL-6作為炎性因子，雖然可影響血管內(nèi)皮及斑塊穩(wěn)定性，但因為血清中含量影響因素較多，作為心腦血管的生化指標(biāo)特異性較差。

進一步比較兩組治療前后IMT變化情況，結(jié)果顯示，兩組治療前后IMT差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示無論是常規(guī)西藥治療還是聯(lián)合化痰脈通片進行治療，其對IMT的影響均不明顯?？赡芘c本次樣本量較小有關(guān)，也可能是因為本研究觀察時間相對較短，而藥物對IMT影響作用需要進行長期觀察。因此，未來需要進一步開展多中心、大樣本、長時間的前瞻性研究，以深入探討化痰脈通片對CAS的影響及其可能作用機制。

綜上所述，對痰瘀型CAS患者采用化痰脈通片治療可顯著降低其血清ox-LDL水平，從而達到保護血管內(nèi)皮的目的。

參考文獻

[1] 李景興，李? 清.針灸治療頸動脈粥樣硬化的選穴規(guī)律探討[J]. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2018，38（8）：934-938.

[2] 安尼瓦爾·阿不里孜，楊毅寧，馬依彤，等.新疆維吾爾族成年人頸動脈粥樣硬化的患病率調(diào)查[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2011，34（8）：828-831.

[3] 向興剛，安? 楊.化痰脈通片治療急性期高血壓腦出血的臨床研究[J].新疆中醫(yī)藥，2017，35（2）：12-15.

[4] 周永昌，郭萬學(xué).超聲醫(yī)學(xué)[M].6版，北京：人民軍醫(yī)出版社，2012：689.

[5] 陳苗苗，鄭? 靜，洪? 軍，等.新疆2585例漢、維、哈族血脂水平調(diào)查研究[J].中國老年學(xué)雜志，2016，36（7）：1719-1722.

[6] 葛均波，徐永健.內(nèi)科學(xué)[M].9版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2018：214.

[7] 張? 良，韓? 丹，趙詩萌，等.OX-LDL與單核巨噬細(xì)胞相互作用促進動脈粥樣硬化形成[J].中國比較醫(yī)學(xué)雜志，2013，23（4）：31-36.

[8] 張文將，譚達全，鄧冰湘，等.血府逐瘀湯對動脈血栓模型大鼠纖溶活性的影響[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2013，33（11）：28-31.

[9] CARNEVALE R， BARTIMOCCIA S， NOCELLA C， et al. LDL oxidation by platelets propagates platelet activation via an oxidative stress-mediated mechanism[J]. Atherosclerosis， 2014，237（1）：108-116.

[10] 生曉娜，楊? 揚，張曉煒，等.急性缺血性血管病患者血清ox-LDL及PAPP-A水平與頸動脈粥樣硬化的相關(guān)性研究[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2015，32（5）：402-405.

[11] CANOREG， AQUINOA. BALISTRERICR， et al. Inflammation，longevity， and cardiovascular diseases： role of polymorphisms of TLR4[J]. Annals of the New York Academy of Sciences， 2006，1067（1）： 282-287.

[12] 許光蘭，吳? 敏.IL-6與慢性阻塞性肺疾病相關(guān)性的研究進展[J]. 湖南中醫(yī)雜志，2015，31（10）：155-157.

[13] 劉敬霞，杜小利，牛? 陽，等.回回藥方蜜煎菖蒲對血脂代謝紊亂患者血脂水平的影響[J].寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2010，32（7）：745-747.

[14] 孫敬雯，陳苗苗，洪? 軍，等.化痰脈通片對高脂血癥大鼠血脂、腦脂代謝的影響[J].廣東藥科大學(xué)學(xué)報，2018，34（1）：55-58.

[15] TSUTAMOTO R. Influence of atenolol and nifedipine on nitric-oxide deficientcardiomyocyte hypertrophy and expression of the cardio-endocrine peptide intermedin and its receptor components[J]. Celluar Physiology & Biochemistry， 2007（21）：203-214.

[16] LOPPNOW HARALD， ZHANG L I， BUERKE MICHAEL， LAUTENSCHL？魧GER MICHAEL. Statins potently reduce the cytokine-mediated IL-6 release in SMC/MNC cocultures[J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine， 2011，15（4）：994-1004.

[17] NAJJARI MAHYA， VAEZI GHOLAMHASSAN， HOJATIVIDA， MOUSAVI ZAHRA. Involvement of IL-1β and IL-6 in antiarrhythmic properties of atorvastatin in ouabain-induced arrhythmia in rats.[J]. Immunopharmacology and Immunotoxicology，2018：1-6.