袁麗莎 魏宇 曹釙

摘要 目的：系統(tǒng)評價補腎健脾生血法聯(lián)合促紅細胞生成素（Erythropoietin，EPO）治療維持性血液透析（Maintenance Hemodialysis，MHD）腎性貧血的療效及安全性。方法：計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed、Cochrane Library、EMBase、Web of Science數(shù)據(jù)庫，由兩名研究者單獨篩選文獻、提取資料。采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，采用Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具對納入文獻進行質(zhì)量評價。結(jié)果：共納入13篇隨機對照試驗，共855例MHD腎性貧血患者。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組血紅蛋白水平[均數(shù)差（MD）=9.52，95%CI（6.75，12.29），P<0.000 01]、紅細胞壓積水平[均數(shù)差（MD）=0.79，95%CI（0.33，1.24），P=0.000 7]、血清鐵蛋白水平[均數(shù)差（MD）=8.71，95%CI（4.54，12.88），P<0.000 1]高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。觀察組血尿素氮水平[均數(shù)差（MD）=-3.79，95%CI（-6.92，-0.65），P=0.02]、血肌酐水平[均數(shù)差（MD）=-80.84，95%CI（-154.53，-7.15），P=0.03]低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.30，95%CI（0.09，1.02），P=0.05]，其中觀察組高血壓不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.28，95%CI（0.10，0.77），P=0.01]。結(jié)論：基于目前證據(jù)，對于MHD腎性貧血的治療，以補腎健脾生血法為主的中藥聯(lián)合EPO治療比單純應(yīng)用EPO治療能更好地升高血紅蛋白、紅細胞壓積和鐵蛋白水平，降低尿素氮和肌酐水平，且高血壓不良反應(yīng)發(fā)生率更低，安全性更好。

關(guān)鍵詞 血液透析;腎性貧血;補腎健脾生血法;促紅細胞生成素;Meta分析

Abstract Objective：To evaluate the efficacy and safety of Bushen Jianpi Shengxue Therapy combined with erythropoietin（EPO）in the treatment of maintenance hemodialysis（MHD）with renal anemia.Methods：We searched CNKI，Wanfang Data，VIP，CBM，PubMed，Cochrane Library，Embase and Web of Science database for studies evaluating the efficacy and safety of Bushen Jianpi Shengxue therapy for MHD Renal anemia.Studies screening and data extraction were performed by 2 researchers separately.Meta-analysis was conducted with RevMan 5.3.The quality of the included literature was evaluated using the Cochrane bias risk assessment tool.Results：A total of 13 randomized controlled trials involving 855 individuals with MHD renal anemia were included.Meta-analysis showed that the treatment group demonstrated much higher levels of the mean hemoglobin[mean difference（MD）=9.52，95% CI（6.75，12.29），P<0.000 01]，mean Hct[mean difference（MD）=0.99，95% CI（0.33），1.24），P=0.000 7]，mean serum ferritin level[mean difference（MD）=8.71，95% CI（4.54，12.88），P<0.000 1]compared with the control group.The treatment group demonstrated much lower levels of the mean blood urea nitrogen[mean difference（MD）=-3.99，95% CI（-6.92，-0.65），P=0.02]，mean serum creatinine level（mean difference（MD）=-80.84，95% CI（-154.53，-7.15），P=0.03]compared with the control group.The incidence of total adverse reactions in the treatment group was lower than that in the control group，and the difference was not statistically significant（RR=0.30，95%CI（0.09，1.02），P=0.05）.The incidence of hypertension in the treatment group was much lower than that in the control group[RR=0.28，95% CI（0.10，0.77），P=0.01].Conclusion：Our analysis found that for the treatment of MHD renal anemia，traditional Chinese medicine of Bushen Jianpi Shengxue method combined with EPO treatment can increase Hb，Hct，SF and reduce urea nitrogen and serum creatinine better than EPO alone，at the same time，the incidence of adverse reactions to hypertension is lower，with better safety.

Key Words Hemodialysis; Renal anemia; Bushen Jianpi Shengxue Method; Erythropoietin; Meta-analysis

中圖分類號：R256.5 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.10.021

腎性貧血是慢性腎臟?。–hronic Kidney Disease，CKD）的常見并發(fā)癥，據(jù)統(tǒng)計，有超過50%的CKD患者合并腎性貧血[1]，而進行血液透析的CKD患者，腎性貧血發(fā)生率為61.2%，其中血紅蛋白（Hb）低于90 g/L的患者占22.9%，Hb在90～110 g/L的患者占38.3%[2]。腎性貧血的主要原因是促紅細胞生成素（Erythropoietin，EPO）絕對或相對不足，目前臨床已廣泛應(yīng)用EPO治療腎性貧血，雖可較為安全有效的提高血紅蛋白，但使用EPO易引起多種不良反應(yīng)，尤其是高血壓發(fā)生率增加，日本EPO引起的高血壓發(fā)生率約是3% ～7%，歐美國家則為20% ～30%[3]。此外，由于鐵缺乏、感染、炎性反應(yīng)、慢性失血等原因?qū)е翬PO低反應(yīng)性的發(fā)生，從而降低了EPO的作用。為尋找更為安全有效的方法，近年來，中醫(yī)藥領(lǐng)域進行了大量的探索性研究。

中醫(yī)學(xué)將腎性貧血多歸于虛勞范疇，據(jù)維持性血液透析（Maintenance Hemodialysis，MHD）腎性貧血的證候調(diào)查研究顯示，脾腎陽虛是其主要的病機特點[4]。基于此，不少醫(yī)家運用補腎健脾生血法治療該病取得成效，但目前所開展的大多是小樣本研究，結(jié)果尚不穩(wěn)定，缺乏一定的說服力。本研究運用循證醫(yī)學(xué)方法，系統(tǒng)評價補腎健脾生血法治療MHD腎性貧血的療效與安全性，全面搜索有關(guān)補腎健脾生血法治療MHD腎性貧血的的隨機對照試驗（Randomized Controlled Train，RCT），旨在為本病的臨床治療提供循證依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed，Cochrane Library、EMBase數(shù)據(jù)庫、Web of Science數(shù)據(jù)庫，檢索截至2019年01月。中文檢索詞：“補腎”“健脾”“生血”“血液透析”“尿毒癥”“腎衰竭”“貧血”“腎性貧血”“隨機”“對照”“RCT”。英文檢索詞：“Uremia”“Renal Dialysis”“Kidney Failure”“Anemia”“renal Anemia”“Random”“Control”“Chinese medicine”“traditional Chinese medicine”“Chinese Traditional Medicine”。中英文文獻均采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進行檢索。

1.2 納入標準 1）研究類型：RCT;2）研究對象：符合慢性腎臟病伴腎性貧血的診斷標準，a.Hb<130 g/L（男性），Hb<120 g/L（女性），b.規(guī)律行血液透析≥3個月，2～3次/周;3）干預(yù)措施：單純口服補腎健脾生血為主的中藥（劑量、劑型及療程不限）或聯(lián)合EPO;4）對照方式：使用EPO（使用劑量不限）;5）結(jié)局指標：血紅蛋白、紅細胞壓積、鐵蛋白、血尿素氮、血肌酐、不良反應(yīng);6）組間均衡性好，無論性別、年齡、病程、基本病情，均具有可比性。

1.3 排除標準 1）觀察對象近3個月服用過中藥或輸血者;2）研究類型為隨機交叉試驗;3）觀察組或?qū)φ战M使用針灸、中藥灌腸、離子導(dǎo)入、穴位注射等其他中醫(yī)外治法的;4）結(jié)局指標數(shù)據(jù)不完整或有明顯錯誤的;5）包含重復(fù)數(shù)據(jù)的，只選擇較全的數(shù)據(jù)的1篇文獻;6）重復(fù)發(fā)表的文獻，只納入年份最早的研究;7）無法獲得全文的文獻。

1.4 資料提取 編制資料提取表，兩名研究者獨立提取資料，交叉核對，意見不統(tǒng)一時，第3人介入共同討論解決。文獻中未記錄的數(shù)據(jù)信息必要時通過電話或信件等方式與原文作者聯(lián)系予以補充、核實。提取納入文獻的基本特征，包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、年齡、性別、干預(yù)措施（觀察組和對照組）、治療時間、結(jié)局指標、不良反應(yīng)等。

1.5 偏倚風(fēng)險評價 參考Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1中對RCT的偏倚風(fēng)險評價工具[5]，評估納入文獻的偏倚風(fēng)險，由兩名研究者獨立對以下條目逐個作出高風(fēng)險、低風(fēng)險和不清楚的偏倚風(fēng)險評價：1）隨機序列的產(chǎn)生;2）分配隱藏;3）對研究者和受試者實施盲法;4）對結(jié)局指標評價實施盲法;5）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;6）選擇性報告研究結(jié)果;7）其他偏倚來源。若意見不統(tǒng)一，第3人參與討論解決。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。連續(xù)性變量用均數(shù)差（MD）表示，非連續(xù)性變量用相對危險度（RR）表示，區(qū)間估計采用95%可信區(qū)間（95%CI）。采用I2值判斷納入研究的異質(zhì)性：當(dāng)I2<50%時，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，采用固定效應(yīng)（Fixed Effect Model）模型進行Meta分析;當(dāng)I2>50%時，表示存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，根據(jù)可能出現(xiàn)的臨床異質(zhì)性因素，對文獻進行亞組分析或敏感性分析消除臨床異質(zhì)性，若存在臨床同質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型（Random Effect Model）進行Meta分析。當(dāng)合并結(jié)局指標的文獻數(shù)量>10篇時，采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程 共檢索到376篇文獻，將各數(shù)據(jù)庫題錄導(dǎo)入Endnote X8.2文獻管理軟件，通過查重，排除139篇文獻，剩余237篇，通過閱讀標題和摘要排除與本研究無關(guān)文獻160篇，剩余77篇，下載并閱讀77篇全文后，排除64篇文獻，最終納入13篇[6-18]隨機對照試驗。文獻篩選流程圖及結(jié)果見圖1。

2.2 納入文獻基本特征 納入的13篇RCT均為中文文獻，共855例維持性血液透析貧血患者，納入文獻基本特征見表1。

2.3 納入研究偏倚風(fēng)險 納入的13篇RCT均采用隨機方法，其中，4篇[9，13，15-16]文獻采用隨機數(shù)字表法，其余文獻均僅提及隨機，未具體描述隨機方法。見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 對血紅蛋白的影響 13篇[6-18]文獻均比較了補腎健脾生血法與EPO治療維持性血液透析腎性貧血對血紅蛋白的影響，觀察組430例，對照組425例。各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=80%，P<0.000 01），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，觀察組與對照組血紅蛋白水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[均數(shù)差（MD）=9.52，95%CI（6.75，12.29），P<0.000 01]。見圖3。異質(zhì)性主要來源于段學(xué)峰[6]和張曉偉[15]。段學(xué)峰納入患者是使用重組人促紅素注射液≥12 000 IU/周，且用藥滿6個月血色素仍低于90 g/L的患者，此類患者存在EPO抵抗，因此，對照組使用EPO效果不明顯，而觀察組同時應(yīng)用中藥當(dāng)歸補血湯加減，效果顯著，提示中藥當(dāng)歸補血湯加減在改善EPO抵抗的腎性貧血方面效果顯著。除此之外，治療時間6個月，明顯較其他研究治療時間長，因此血紅蛋白增長較多。張曉偉[15]中EPO用量調(diào)整不太明確，提到要使血紅蛋白增長速度控制在每月1～2 g/dL，治療時間長達4個月，較其他研究治療時間長。進行敏感性分析，剔除段學(xué)峰、張曉偉，各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較?。↖2=46%，P=0.05），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，觀察組與對照組血紅蛋白水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[均數(shù)差（MD）=9.03，95%CI（7.07，11.0），P<0.000 01]，結(jié)果較為穩(wěn)定。

2.4.2 對紅細胞壓積的影響 11篇[6-9，11-12，14-18]文獻比較了補腎健脾生血法與EPO治療維持性血液透析腎性貧血對紅細胞壓積（Hematocrit，Hct）的影響，觀察組379例，對照組374例，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=88%，P<0.000 01），其中黃新艷因Hct單位不同，數(shù)據(jù)不能估計，未納入到分析中，采用標準化均數(shù)差、隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，觀察組Hct水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[均數(shù)差（MD）=0.79，95%CI（0.33，1.24），P=0.000 7]。見圖4。

2.4.3 對尿素氮的影響 5篇[7，9，11，17-18]文獻比較了補腎健脾生血法與EPO治療維持性血液透析腎性貧血對尿素氮的影響，觀察組175例，對照組172例，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=73%，P=0.006），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，觀察組尿素氮水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[均數(shù)差（MD）=-3.79，95%CI（-6.92，-0.65），P=0.02]。見圖5。

2.4.4 對血肌酐的影響 5篇[7，9，11，17-18]文獻比較了補腎健脾生血法與EPO治療維持性血液透析腎性貧血對血肌酐的影響，觀察組175例，對照組172例，各研究間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（I2=75%，P=0.003），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，觀察組血肌酐水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[均數(shù)差（MD）=-80.84，95%CI（-154.53，-7.15），P=0.03]。見圖6。

2.4.5 對血清鐵蛋白的影響 5篇[8-10，15]文獻比較了補腎健脾生血法與EPO治療維持性血液透析腎性貧血對血清鐵蛋白的影響，觀察組206例，對照組204例，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=85%，P<0.000 1），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，觀察組鐵蛋白水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[均數(shù)差（MD）=8.71，95%CI（4.54，12.88），P<0.000 1]。見圖7。異質(zhì)性主要來源于辛燚[14]，常規(guī)治療沒有使用鐵劑，因此對照組鐵蛋白沒有增多反而下降，進行敏感性分析，剔除辛燚，各研究間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（I2=0%，P=0.77），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，觀察組與對照組鐵蛋白水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[均數(shù)差（MD）=6.00，95%CI（1.70，10.31），P=0.006]。見圖8。

2.4.6 不良反應(yīng) 5篇[8-9，12，14-15]文獻報道有不良反應(yīng)出現(xiàn)。觀察組在治療過程中共有25例不良反應(yīng)，其中13例血壓升高，12例胃腸道反應(yīng);對照組在治療過程中共有59例不良反應(yīng)，其中45例血壓升高，2例頭痛，1例過敏，5例血鉀升高，6例胃腸道反應(yīng)。Meta分析結(jié)果顯示，各研究間有統(tǒng)計學(xué)差異性（I2=77%，P=0.001），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.30，95%CI（0.09，1.02），P=0.05]。見圖9。高血壓不良反應(yīng)發(fā)生率比較，各研究間有統(tǒng)計學(xué)差異性（I2=52%，P=0.08），觀察組高血壓不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.28，95%CI（0.10，0.77），P=0.01]。見圖10。

2.5 發(fā)表偏倚 以納入結(jié)局指標血紅蛋白的文獻繪制漏斗圖，結(jié)果顯示漏斗圖明顯不對稱，提示存在發(fā)表偏倚。見圖11。

3 討論

本研究Meta分析結(jié)果顯示，對于MHD腎性貧血的治療，在西醫(yī)常規(guī)EPO治療基礎(chǔ)上，聯(lián)用補腎健脾生血的中藥較單純應(yīng)用西醫(yī)常規(guī)EPO治療，可以有效的提高血紅蛋白、紅細胞壓積和鐵蛋白水平，降低血尿素氮和血肌酐水平，在不良反應(yīng)方面，觀察組高血壓的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，但總體不良反應(yīng)發(fā)生率沒有統(tǒng)計學(xué)差異。以上結(jié)果說明，在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用補腎健脾生血的中藥可更好地改善貧血，且在改善患者鐵缺乏、腎功能及安全性方面優(yōu)于單純西醫(yī)治療。

腎性貧血是由各類腎臟病導(dǎo)致腎臟EPO生成減少及血漿中一些毒性物質(zhì)干擾紅細胞生成并縮短其壽命而導(dǎo)致的貧血[19]。目前血液透析患者廣泛應(yīng)用EPO治療貧血，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實EPO治療腎性貧血安全有效，是國內(nèi)外指南推薦的腎性貧血的治療藥物[19-20]。此外，由于腸道吸收鐵減少、慢性失血等原因，鐵缺乏在MHD貧血中廣泛存在，因此，指南同時推薦了適時應(yīng)當(dāng)開始鐵劑治療[19-20]。雖然EPO和鐵劑的使用使MHD貧血大為改善，然而，EPO應(yīng)用會引起高血壓的發(fā)生或原有高血壓的加重[21]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，補腎健脾生血中藥可有效降低高血壓不良反應(yīng)的發(fā)生率。一般認為，高血壓歸于中醫(yī)的“眩暈”“頭痛”，《靈樞·口問篇》提出“上氣不足，則腦為之不滿，耳為之苦鳴，頭為之苦傾，目為之眩”，清代·陳修園認為《黃帝內(nèi)經(jīng)》對于眩暈是以腎虛及髓海不足立論，在治療上應(yīng)以補腎為本，提出“欲榮其上，必灌其根”的治法。腎藏精，主納氣，為先天之本，元氣之根，因此腎氣虧虛是導(dǎo)致高血壓病的主因。應(yīng)用補腎健脾生血法中藥治療MHD腎性貧血，可能通過補先天腎氣、固元氣之根，使其上得榮，髓海得充，從而降低了高血壓不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，在臨床運用中醫(yī)藥治療MHD腎性貧血時應(yīng)注重補腎健脾生血法的合理應(yīng)用，可減少EPO致高血壓不良反應(yīng)的發(fā)生。

中醫(yī)認為本病發(fā)生與脾腎關(guān)系最為密切，常由先天稟賦不足，累及后天脾土功能所致。腎為先天之本，腎主藏精，精能生髓化血，腎臟虛衰，腎不藏精，則精血不生;脾為后天之本，脾主統(tǒng)血，主運化水谷精微，脾失健運，不能正常運化水谷精微，生化乏源，則全身氣血虛弱。因此，應(yīng)用補腎健脾生血法治療本病，可補先天之腎，養(yǎng)后天之脾，先后天得以滋養(yǎng)，腎藏精與脾臟運化功能恢復(fù)，精得藏，氣血得以源源生化而不絕，從而腎性貧血得以更好地改善。研究結(jié)果顯示鐵蛋白水平亦明顯升高，提示鐵缺乏也可能與脾腎不足相關(guān)。

本研究的不足與展望。不足：1）納入的文獻質(zhì)量偏低，所納入的13篇文獻對設(shè)計方法、隨機方法及隨機方案的隱藏等缺乏詳細的描述，盲法的應(yīng)用嚴重欠缺;2）漏斗圖顯示，本研究所選文獻可能存在一定的發(fā)表偏倚;3）納入的病例多為中度貧血患者，而EPO低反應(yīng)的難治性貧血病例少，而目前臨床中難以糾正的腎性貧血多伴有EPO低反應(yīng)性。展望：1）今后當(dāng)加強實施多中心、大樣本的隨機臨床試驗，并加強盲法的使用，降低試驗偏倚;2）目前對于中醫(yī)藥治療MHD腎性貧血的機制尚不明確，還需進一步研究補腎健脾生血法治療的作用機制，為臨床提供更加充足客觀的理論依據(jù);3）今后在臨床試驗中當(dāng)統(tǒng)一各種診斷、結(jié)局指標和安全性評價的相關(guān)標準;4）當(dāng)更加詳細的記錄試驗過程中所發(fā)生的不良反應(yīng)及其處理方法，并對其發(fā)生原因進行分析;5）進一步加強對患者的隨訪，做好長期療效和安全性的記錄。

基于目前證據(jù)，對于MHD腎性貧血的治療，西醫(yī)基礎(chǔ)EPO治療聯(lián)合補腎健脾生血法，較單純應(yīng)用西醫(yī)基礎(chǔ)EPO治療效果更好，且在改善患者鐵缺乏、降低尿毒癥毒素及高血壓不良反應(yīng)發(fā)生率方面更有優(yōu)勢。由于納入文獻質(zhì)量不高，發(fā)表偏倚風(fēng)險的存在，未來仍需高質(zhì)量的研究證實本研究結(jié)論。

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（2019-02-25收稿 責(zé)任編輯：王明）