烏紫解毒顆粒聯(lián)合卡泊三醇倍他米松軟膏治療結(jié)節(jié)性癢疹的臨床療效及對TNF-α表達(dá)的影響

李小鵬 席建元 謝汶芳 彭丹 馮瑞瑤

〔摘要〕 目的 觀察中藥烏紫解毒顆粒聯(lián)合卡泊三醇倍他米松軟膏治療結(jié)節(jié)性癢疹的臨床療效和安全性及對血清中腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha， TNF-α）表達(dá)的影響。方法 將65例結(jié)節(jié)性癢疹患者隨機(jī)分為對照組32例與治療組33例，對照組予以卡泊三醇倍他米松軟膏外用，治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用中藥烏紫解毒顆粒口服，治療4周后對兩組的臨床療效進(jìn)行比較，并檢測兩組患者治療前后血清TNF-α的表達(dá)水平。結(jié)果 對照組總有效率62.5%，治療組總有效率84.8%，兩組臨床療效比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后治療組的皮損積分、瘙癢程度均低于對照組（P<0.05）;兩組患者血清TNF-α的表達(dá)水平較正常組（健康體檢者）明顯升高（P<0.05），治療組治療后TNF-α水平較治療前明顯降低（P<0.05），且低于對照組（P<0.05）;兩組患者均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論 中藥烏紫解毒顆粒聯(lián)合卡泊三醇倍他米松軟膏治療結(jié)節(jié)性癢疹臨床療效確切，安全可靠，且能降低血清TNF-a的表達(dá)水平。

〔關(guān)鍵詞〕 結(jié)節(jié)性癢疹;烏紫解毒顆粒;卡泊三醇倍他米松軟膏;腫瘤壞死因子-α;中醫(yī)藥療法

〔中圖分類號〕R275.1;R752.1? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕B? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.06.017

〔Abstract〕 Objective To observe the clinical efficacy and safety of Wuzi Jiedu Granules， combined with calcipotriol betamethasone ointment in the treatment of prurigo nodularis and its effects on TNF-α expression in serum. Methods A total of 65 patients with prurigo nodularis were divided into control group （n=32） and treatment group （n=33） randomly. The control group was given calcipotriol betamethasone ointment externally， and the treatment group was given the Wuzi Jiedu Granules orally on the basis of the treatment in the control group. After 4 weeks of treatment， the clinical efficacy of the 2 groups were compared， and the expression levels of serum TNF-α in the 2 groups before and after treatment were detected. Results After the treatment， the total effective rate of the control group was 62.50%， and that of the treatment group was 84.84%， with statistically significant difference （P<0.05）. After the treatment， the skin lesion score and degree of pruritus in the treatment group were lower than those in the control group （P<0.05）. The expression levels of serum TNF-α of the patients were significantly higher than that of the normal group （P<0.05）. And after the treatment， the TNF-α level in the treatment group was significantly lower than that before the treatment （P<0.05） and that in the control group （P<0.05）. No obvious adverse reactions occurred in both groups. Conclusion Wuzi Jiedu Granules combined with calcipotriol betamethasone ointment for the treatment of nodular pruritus is effective， safe and reliable， and can reduce the expression level of TNF-α in serum.

〔Keywords〕 prurigo nodularis; Wuzi Jiedu Granules; calcipotriol betamethasone ointment; TNF-α; TCM therapy

結(jié)節(jié)性癢疹是皮膚科臨床常見的慢性、炎癥性、瘙癢性皮膚病，以皮膚結(jié)節(jié)損害、劇烈瘙癢為其臨床特征。病因不清，病程較長，數(shù)月或數(shù)年不愈，常因劇烈瘙癢而嚴(yán)重影響患者的工作和生活質(zhì)量。我科臨床上使用中藥烏紫解毒顆粒聯(lián)合卡泊三醇倍他米松軟膏治療結(jié)節(jié)性癢疹取得較好療效，且能降低血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha， TNF-α）的表達(dá)水平，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1? 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1? 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)? 參照《中國臨床皮膚病學(xué)》[1]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：（1）半球形結(jié)節(jié)，數(shù)目不等，黃豆至蠶豆大小，頂端角化明顯，成疣狀外觀，表面粗糙，紅褐色或黑褐色，散在孤立，觸之有堅實(shí)感;（2）劇烈瘙癢;（3）可出現(xiàn)表皮剝脫、出血、血痂、色素沉著或增厚，苔蘚樣變。

1.1.2? 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)? 參考《中醫(yī)病證診斷標(biāo)準(zhǔn)》[2]中濕熱毒蘊(yùn)證診斷標(biāo)準(zhǔn)：皮疹呈半球形隆起，色紅或灰褐，散在孤立，觸之堅實(shí)，劇癢時作，舌質(zhì)紅，苔薄白，脈滑。

1.1.3? 納入標(biāo)準(zhǔn)? （1）符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）符合中醫(yī)證侯診斷標(biāo)準(zhǔn);（3）年齡18～70歲;（4）1個月內(nèi)未口服糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑;（5）皮損無明顯感染;（6）知情同意。

1.1.4? 排除標(biāo)準(zhǔn)? （1）對治療藥物過敏者;（2）妊娠和哺乳期婦女;（3）有嚴(yán)重的內(nèi)科疾病患者;（4）有卡泊三醇倍他米松軟膏使用禁忌的患者。

1.2? 一般資料

所有的病例資料收集均來自于2016-2017年在湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診就診的患者，年齡18～70歲，隨機(jī)分為治療組與對照組。其中治療組33例，男性12例，女性21例;年齡（38.72±6.64）歲;病程（5.81±2.76）月。對照組32例，男性10例，女性22例;年齡（37.86±7.01）歲;病程（5.97±2.43）月。兩組皮疹均分布于軀干和四肢。兩組在性別、年齡、病程及皮疹分布方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

1.3? 治療方法

對照組予以卡泊三醇倍他米松軟膏外用（規(guī)格：15 g/支，生產(chǎn)廠家：愛爾蘭利奧制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：進(jìn)口藥品注冊證號H20160204）均勻涂抹于患處，每日1次。治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用中藥烏紫解毒顆粒（烏梅10 g，紫草10 g，莪術(shù)10 g，土茯苓15 g，牡丹皮10 g，白鮮皮10 g，防風(fēng)10 g，苦參6 g，僵蠶10 g，烏梢蛇10 g，皂角刺10 g，土貝母15 g，白術(shù)10 g，甘草6 g。生廠產(chǎn)家：廣東一方制藥有限公司，由湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科提供）口服，每日1劑，用溫水沖至約200 mL左右，早晚餐后分2次服。治療期間囑患者清淡飲食，避免搔抓刺激及熱水燙洗，避免過度暴露于日光下，同時囑患者每周復(fù)診1次，4周為1個療程。

1.4? 觀察指標(biāo)

1.4.1? 皮損評分? 由于結(jié)節(jié)性癢疹目前尚無明確的評分標(biāo)準(zhǔn)，參考國內(nèi)外相關(guān)報道[3-4]，以患者客觀皮損積分，包括結(jié)節(jié)大?。ㄗ畲笾睆剑?、結(jié)節(jié)個數(shù)、結(jié)節(jié)厚度及主觀瘙癢程度為主要評分標(biāo)準(zhǔn)。（1）結(jié)節(jié)大?。ㄗ畲笾睆剑簾o結(jié)節(jié)為0分，直徑<1.0 cm為1分，1.0 cm<直徑<2.0 cm為2分，直徑>2.0 cm為3分;（2）結(jié)節(jié)個數(shù);無結(jié)節(jié)為0分，1～10個為1分，11～20個為2分，多于20個為3分;（3）結(jié)節(jié)厚度：不高起皮膚為0分，厚度<1 mm為1分，1 mm<厚度<2 mm為2分，厚度>2 mm為3分。（4）瘙癢程度評分：患者的瘙癢程度參照疼痛的視覺模擬評分法（visual analog scale， VAS）進(jìn)行評分。具體評分方法如下：將一條長為10 cm的標(biāo)尺的一面標(biāo)記成10個平均單位，從最左端至最右端分別以“0～10”代表瘙癢程度進(jìn)行標(biāo)記，最左端“0”分代表無瘙癢癥狀，最右端“10”分代表極其瘙癢。使用標(biāo)尺時，將標(biāo)尺的瘙癢評定方法告知患者，讓患者在標(biāo)尺中自我進(jìn)行瘙癢評價，并在標(biāo)尺中指出代表自身瘙癢程度的具體位置。

1.4.2? 血清TNF-α測定? 采集體檢科32例健康者（作為正常組）及兩組患者治療前后靜脈血5 mL，離心收集血清，-70 ℃保存，采用雙抗夾心ELISA法測定血清中 TNF-α水平，試劑盒由武漢博士德生物工程有限公司生產(chǎn)，操作步驟按試劑盒說明書進(jìn)行。

1.5? 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定。療效指數(shù)=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%，痊愈：療效指數(shù)>90%;顯效：療效指數(shù)60%～90%;有效：療效指數(shù)30%～60%;無效：療效指數(shù)<30%。

總有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效病例）/病例總數(shù)×100%

1.6? 統(tǒng)計學(xué)處理

用SPSS 19.0軟件數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以“x±s”表示，t檢驗(yàn);計數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1? 兩組臨床療效比較

治療組總有效率84.8%，對照組總有效率62.5%，兩組療效比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2? 兩組治療前后皮損積分比較

兩組患者治療前皮損積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后兩組皮損積分較治療前均降低（P<0.05），且治療組降低更顯著（P<0.05）。見表2。

2.3? 兩組治療前后VAS評分比較

兩組患者治療前VAS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后兩組VAS評分較治療前均降低（P<0.05），且治療組降低更顯著（P<0.05）。見表3。

2.4? 兩組治療前后血清TNF-α水平比較

治療前治療組和對照組血清TNF-α表達(dá)水平明顯高于正常組（P<0.05）;治療后治療組TNF-α表達(dá)水平明顯下降（P<0.05），且低于對照組（P<0.05），而對照組治療后無明顯變化（P>0.05）。見表4。

2.5? 隨訪

治療完成1月后對兩組痊愈和顯效患者進(jìn)行隨訪，治療組23例患者中有5例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為21.73%;對照組12例患者中有7例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為58.33%。兩組復(fù)發(fā)率比較，χ2=4.69，P=0.03<0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.6? 不良反應(yīng)

在治療過程中，治療組有2例患者出現(xiàn)胃脘部不適感，2例出現(xiàn)大便變稀、大便次數(shù)增多，1例出現(xiàn)皮膚瘙癢加重癥狀，囑患者清淡飲食，中藥飯后1 h溫服或少量多次口服后無明顯不適，未終止治療。治療組和對照組各有1例患者首次使用卡泊三醇倍他米松軟膏后出現(xiàn)皮膚刺激感，使用多次后逐漸消失。

3 討論

結(jié)節(jié)性癢疹是皮膚科臨床上常見頑固性皮膚病之一，中醫(yī)學(xué)稱為“頑濕聚結(jié)”“馬疥”，多見于成年女性，好發(fā)于四肢伸側(cè)。結(jié)節(jié)性癢疹常伴有劇烈瘙癢，常因反復(fù)的搔抓刺激出現(xiàn)皮膚肥厚、色素沉著和潰瘍，給患者的心理和生活帶來了很大影響。

西醫(yī)學(xué)對結(jié)節(jié)性癢疹病因及發(fā)病機(jī)制尚未闡明，通常認(rèn)為本病主要是因?yàn)殚L期摩擦或搔抓引起，可能與蚊蟲叮咬、精神障礙或內(nèi)分泌失調(diào)等因素有關(guān)，或者是一些系統(tǒng)疾病的皮膚表現(xiàn)，如甲狀腺功能亢進(jìn)、淋巴瘤、胃腸道惡性腫瘤等。目前西醫(yī)對結(jié)節(jié)性癢疹的主要治療方法包括皮質(zhì)類固醇激素外用或封包治療，或皮損內(nèi)注射曲安奈德或得寶松，口服抗組胺藥物、沙利度胺、環(huán)孢素等及冷凍、紫外線和308 nm準(zhǔn)分子激光等物理治療。TNF-α具有廣泛的生物學(xué)活性，參與炎性反應(yīng)和免疫應(yīng)答。有研究表明結(jié)節(jié)性癢疹患者TNF-α表達(dá)水平升高[6-7]，可能與過敏性皮膚病中肥大細(xì)胞釋放TNF-α增多，通過成纖維細(xì)胞和角朊細(xì)胞上的TNFR2誘導(dǎo)神經(jīng)生長因子釋放，最終引起表皮神經(jīng)延長，這與結(jié)節(jié)性癢疹的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[8]。

卡泊三醇倍他米松軟膏是一種新型的外用復(fù)方制劑，每克軟膏中含有卡泊三醇50 ？滋g和倍他米松0.5 mg，具有起效迅速，持久緩解，用藥方便，雙重功效等特點(diǎn)。卡泊三醇軟膏主要用于斑塊狀銀屑病，具有抗炎癥遞質(zhì)[9]，免疫抑制，抑制皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖，誘導(dǎo)其分化和促進(jìn)其凋亡[10]，在炎癥、角化、浸潤/肥厚體征改善上效果顯著。有報道卡泊三醇軟膏能夠有效地治療慢性濕疹、神經(jīng)性皮炎等肥厚性皮膚病[11]。倍他米松是一種強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素，具有良好的抗炎、抗表皮增生、抗過敏、收縮血管及止癢等作用，通過與受體結(jié)合，改變與致病相關(guān)蛋白質(zhì)的合成，或作用于免疫細(xì)胞及溶酶體，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[12]?？ú慈架浉嗄軌蚋纳平腔?、浸潤/肥厚的作用，能使角化肥厚的皮損變薄，消退加快，亦能增加倍他米松的吸收，具協(xié)同作用。有學(xué)者聯(lián)合使用鹵米松軟膏和卡泊三醇軟膏治療結(jié)節(jié)性癢疹，其研究結(jié)果表明聯(lián)合使用鹵米松軟膏和卡泊三醇軟膏明顯優(yōu)于單用鹵米松軟膏[13]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“頑濕聚結(jié)”“馬疥”多由濕蘊(yùn)中焦、脾胃失和、外邪侵襲，致風(fēng)濕熱毒搏結(jié)，阻于膜理，或蚊蟲叮咬，導(dǎo)致濕熱毒邪聚結(jié)，經(jīng)氣不行，血瘀阻絡(luò)，癢甚日久化結(jié)節(jié)，或憂思欲怒，沖任不調(diào)，營血不足，筋脈失于通利，淤血阻滯，結(jié)而不散，皮膚失養(yǎng)所致。故治療上以除濕解毒、疏風(fēng)止癢、活血化瘀、軟堅散結(jié)為原則。烏紫解毒顆粒是我科臨床上治療結(jié)節(jié)性癢疹的經(jīng)驗(yàn)方，由國醫(yī)大師禤國維教授皮膚解毒湯加減而成。方中烏梅潤燥生津，又治偏枯不仁、死肌、惡肉為君藥;配以紫草、牡丹皮清熱涼血、透解血分熱毒，苦參、土茯苓清熱祛濕，專祛肌膚筋骨間濕毒，僵蠶、烏梢蛇、白鮮皮、防風(fēng)搜風(fēng)通絡(luò)止癢，莪術(shù)、皂角刺、土貝母破血化瘀、軟堅散結(jié)為臣藥;白術(shù)顧護(hù)中焦，防耗傷正氣為佐藥;甘草調(diào)和諸藥為使藥。全方共奏除濕解毒、疏風(fēng)止癢、軟堅散結(jié)之功。結(jié)節(jié)性癢疹組織病理檢查表現(xiàn)為真皮非特異性炎性浸潤和細(xì)胞明顯增生，而現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，方中烏梅治療蕁麻疹、濕疹、哮喘、過敏性紫癜腎炎等變態(tài)反應(yīng)性疾病有較好療效[14];僵蠶[15]、土貝母[16]、皂角刺[17]、莪術(shù)[18]、土茯苓[19]均具有抗腫瘤、抑制增生、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用;紫草、防風(fēng)、苦參具有抑菌、抗炎、抗過敏的作用。這提示烏紫解毒湯可能通過以上作用抗炎、抑制細(xì)胞增生、加速細(xì)胞凋亡從而達(dá)到治療結(jié)節(jié)性癢疹的目的。

本研究發(fā)現(xiàn)卡泊三醇倍他米松軟膏治療結(jié)節(jié)性癢疹療效確切，但停藥后易于復(fù)發(fā)，提示后期的維持或減量治療的必要性，以減少復(fù)發(fā)率。中藥烏紫解毒顆粒聯(lián)合卡泊三醇倍他米松軟膏能夠有效地改善患者的皮損積分、瘙癢程度及減少復(fù)發(fā)率，這與中藥烏紫解毒顆粒能夠降低患者血清TNF-α表達(dá)水平有關(guān)，為結(jié)節(jié)性癢疹的治療提供新的思路。

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