劉德地，王亞雷，張 磊

胃癌(gastric cancer，GC)是常見(jiàn)惡性腫瘤，其緩慢地演變?yōu)镚C的防治提供契機(jī)。根據(jù)Correa假說(shuō)，在GC病因作用下，胃黏膜由慢性非萎縮性胃炎可逐步進(jìn)展為慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis，CAG)(包括萎縮、腸化)、上皮內(nèi)瘤變及腸型GC[1]。而幽門(mén)螺桿菌(Helicobacterpylori，HP)既是CAG最常見(jiàn)病因，也是GC Ⅰ類(lèi)致癌因子，根除HP可降低GC的患病率[2]。胃鏡及病理可診斷萎縮、腸化、上皮內(nèi)瘤變，但胃鏡的侵入性等因素限制了胃鏡用于監(jiān)測(cè)GC風(fēng)險(xiǎn)，而血清學(xué)指標(biāo)可避免此影響，初篩異常者可進(jìn)一步行胃鏡及病理學(xué)檢查。該文采用前瞻性研究，觀察CAG在根除HP前后血清胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)及促胃液素- 17(gastrin- 17，G- 17)的變化，與OLGA分期和OLGIM分期進(jìn)行比較，以探討血清學(xué)指標(biāo)在CAG治療隨訪中的臨床意義。

1 材料與方法

1.1 病例資料選取2014年11月～2017年11月因上腹部不適癥狀就診于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科門(mén)診患者為研究對(duì)象。通過(guò)問(wèn)卷方式，記錄研究對(duì)象的一般資料，包括姓名、性別、年齡和聯(lián)系電話(huà)。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) 同意進(jìn)行血清學(xué)檢查、胃鏡、病理學(xué)檢查及HP檢測(cè)；年齡≥18歲。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 消化性潰瘍、消化道出血、胃腫瘤及胃手術(shù)史；4周內(nèi)服用抑酸藥物、胃黏膜保護(hù)藥物、抗菌藥物；長(zhǎng)期口服抗凝藥物、非甾體類(lèi)抗炎藥物；嚴(yán)重的心、肺、肝、腎臟等疾病。

1.2 胃鏡和取材胃鏡檢查者需空腹8 h以上，由經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師進(jìn)行胃鏡(XQ260型胃鏡儀，日本Olympus公司)檢查，取材5塊胃黏膜進(jìn)行病理學(xué)檢查，包括胃竇2塊(距幽門(mén)2～3 cm處大彎側(cè)和小彎側(cè))、胃角1塊和胃體2塊(距賁門(mén)8 cm處大彎側(cè)，距離賁門(mén)4 cm處小彎側(cè))，若胃鏡下發(fā)現(xiàn)胃黏膜病變部位可酌情增加取材數(shù)量[3]。取材后立即將標(biāo)本放入裝有10%中性福爾馬林固定液(合肥新標(biāo)志科技有限公司)的瓶中，分別在瓶身標(biāo)明取材的部位及數(shù)量。

1.3 病理學(xué)檢查經(jīng)2位胃腸病理學(xué)專(zhuān)家進(jìn)行讀片，并且各自作出病理學(xué)診斷，若兩份病理學(xué)診斷存在明顯差異，則協(xié)同第3位病理學(xué)專(zhuān)家經(jīng)過(guò)討論后作出最終診斷。

1.3.1萎縮和腸化的分級(jí) 胃黏膜取材確保能觀察到黏膜肌層，根據(jù)直觀模擬評(píng)分法(visual analogus scale，VAS)[3]，觀察萎縮和腸化(intestinal metaplasia，IM)的改變，并根據(jù)病變嚴(yán)重程度分為無(wú)、輕度、中度和重度4個(gè)等級(jí)。

1.3.2上皮內(nèi)瘤變分級(jí) 上皮內(nèi)瘤變(intraepithelial neoplasia，IN)分為高級(jí)別IN和低級(jí)別IN[4]。

1.3.3OLGA分期和OLGIM分期系統(tǒng) OLGA分期[5]和OLGIM分期[6]的分級(jí)系統(tǒng)是由國(guó)際萎縮研究小組提出，該分期系統(tǒng)結(jié)合了病理診斷的嚴(yán)重程度和病變累及范圍，分別對(duì)萎縮和IM進(jìn)一步分期分級(jí)，分為0期、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期5個(gè)等級(jí)。

1.4 血清學(xué)檢查所有血清學(xué)檢查者均需空腹8 h以上，靜脈采血5 ml于促凝管中，離心后通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(芬蘭Biohit公司)檢測(cè)血清PG和G- 17水平，血清PG包括PGI和PGII，并計(jì)算血清胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ比值 (pepsinogen ratio，PGR)。

1.5 HP的診斷研究對(duì)象在空腹?fàn)顟B(tài)下，口服14C標(biāo)記的尿素膠囊(深圳中核海得威生物科技有限公司)20 min后進(jìn)行尿素酶呼氣試驗(yàn)，陽(yáng)性結(jié)果為每分鐘衰變(disintegrations per minute，DPM)值≥100，或者進(jìn)行胃鏡檢查時(shí)胃竇部取材1塊，通過(guò)快速尿素酶試驗(yàn)(珠?？说峡萍奸_(kāi)發(fā)有限公司)檢測(cè)HP。上述2種檢查方式中，有1項(xiàng)及以上陽(yáng)性則可診斷為HP陽(yáng)性[7]。

1.6 根除HP菌及復(fù)查方案明確HP陽(yáng)性者，口服四聯(lián)藥物根除治療共14 d，藥物劑量和用法如下[7]：阿莫西林膠囊(珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司)1.0 g/次，每天2次，阿莫西林過(guò)敏者調(diào)整藥物為呋喃唑酮片(襄汾云鵬制藥有限公司)0.1 g/次，每天2次；克拉霉素緩釋片(連云港恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)0.5g /次，每天2次；膠體果膠鉍膠囊(晉中振東安特生物制藥有限公司)0.2 g/次，每天2次；艾司奧美拉唑(英國(guó)阿斯利康制藥有限公司)20 mg/次，每天2次；根除治療結(jié)束4周后復(fù)查HP，通過(guò)14C尿素酶呼氣試驗(yàn)檢查，若DPM值<100則根除HP成功。

1.7 隨訪方案以成功根除HP的CAG患者為隨訪研究對(duì)象，根除治療6個(gè)月和12個(gè)月后進(jìn)行隨訪復(fù)查，復(fù)查的內(nèi)容包括血清學(xué)指標(biāo)水平、14C尿素酶呼氣試驗(yàn)、胃鏡及病理學(xué)檢查。

2 結(jié)果

2.1 一般情況根除HP治療6個(gè)月后完成復(fù)查的有36例，包括女12例，男24例，年齡為35～74(53.83±10.56)歲；根除治療12個(gè)月后完成復(fù)查的有51例，包括女21例，男30例，年齡為35～72(52.24±10.41)歲。

2.2 根除HP治療后6個(gè)月的隨訪結(jié)果

2.2.1血清學(xué)指標(biāo)水平 CAG患者在成功根除HP 6個(gè)月后，血清G- 17水平下降，而血清PGI、PGII以及PGR水平在根除治療前后的變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 HP成功根除6個(gè)月后血清學(xué)指標(biāo)變化

2.2.2萎縮、IM和IN的變化 在成功根除HP 6個(gè)月后，萎縮、IM以及IN在所有隨訪對(duì)象中所占比例的變化均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 HP成功根除6個(gè)月后萎縮、IM和IN的變化[n(%)]

2.2.3OLGA分期的變化 在成功根除HP 6個(gè)月后，Ⅲ期患者在所有隨訪的CAG患者中的所占比例較根除治療前下降，其余各期變化均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 成功根除HP 6個(gè)月后OLGA分期的變化

* 卡方檢驗(yàn)計(jì)算N×N表格時(shí)N必須大于1

2.2.4OLGIM分期的變化 在成功根除HP 6個(gè)月后，所有隨訪的CAG患者在各期中的分布變化均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

2.3 根除HP治療后12個(gè)月的隨訪結(jié)果

2.3.1血清學(xué)指標(biāo)水平的變化 在成功根除HP 12個(gè)月后，CAG患者的血清PGR水平較根除治療前上升，而血清G- 17水平較治療前下降，其余血清學(xué)指標(biāo)水平在根除治療前后的變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表4 成功根除HP 6個(gè)月后OLGIM分期的變化[n(%)]

*卡方檢驗(yàn)計(jì)算N×N表格時(shí)N必須大于1

表5 HP治療12個(gè)月后血清學(xué)指標(biāo)的變化

2.3.2萎縮、IM、IN的變化 在成功根除HP 12個(gè)月后，萎縮在所有隨訪對(duì)象中所占比例減少，而IM和IN在治療前后的變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表6。

表6 HP治療12個(gè)月后萎縮、IM和IN的變化[n(%)]

2.3.3OLGA分期的變化 在成功根除HP 12個(gè)月后，0期患者較根除治療前增加，其余各期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表7。

表7 HP治療12個(gè)月后OLGA分期的變化[n(%)]

2.3.4OLGIM分期的變化 在成功根除HP 12個(gè)月后，Ⅰ期患者較根除治療前增加，其余各期變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表8。

3 討論

我國(guó)是GC高患病率和高死亡率的國(guó)家[8]，而且，GC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也是隨著萎縮、IM、IN等胃癌前病變的逐步進(jìn)展呈現(xiàn)逐步升高的趨勢(shì)[9]，基于GC緩慢地多步驟發(fā)展的過(guò)程，監(jiān)測(cè)和防治胃癌前病變的發(fā)生發(fā)展是保障我國(guó)公民的身體健康和生命安全的重要手段。目前臨床上識(shí)別胃癌前病變的主要方法是胃鏡及病理學(xué)檢查，我國(guó)的共識(shí)意見(jiàn)中明確指出了OLGA分期、OLGIM分期中的高危分期(Ⅲ期、Ⅳ期)是GC發(fā)生的高危人群[3]，國(guó)外研究也建議Ⅲ期和Ⅳ期的高危人群定期進(jìn)行內(nèi)鏡及病理隨訪[10]，以便于早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療，降低GC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，血清學(xué)指標(biāo)中的PG和G- 17也是臨床上評(píng)估GC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要方法之一，國(guó)內(nèi)外研究[11-12]顯示血清PGR水平與OLGA分期呈負(fù)相關(guān)，比值越低，OLGA分期越高，前期研究[13]顯示血清G- 17水平在OLGIM分期中的Ⅱ期就出現(xiàn)降低趨勢(shì)。因此，定期檢測(cè)血清學(xué)指標(biāo)變化、復(fù)查胃鏡及病理學(xué)檢查是GC風(fēng)險(xiǎn)分層管理的重要方法，而根除HP是降低GC的患病率和病死率的關(guān)鍵。

表8 HP治療12個(gè)月后OLGIM分期的變化[n(%)]

*卡方檢驗(yàn)計(jì)算N×N表格時(shí)N必須大于1

本研究通過(guò)隨訪觀察CAG患者，在根除HP前后病理學(xué)檢查的變化，發(fā)現(xiàn)在根除治療結(jié)束6個(gè)月后OLGA分期中的高危分期(Ⅲ期)患者減少，治療結(jié)束12個(gè)月的OLGA分期中的低危分期(0期)患者增加，有部分萎縮消失，由此可見(jiàn)，GC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在HP根除治療后降低，而且證明了部分萎縮在去除病因后可逆轉(zhuǎn)消失。與此同時(shí)，血清PGR水平在根除HP之后也出現(xiàn)了上升，進(jìn)一步證實(shí)了血清PGR水平與OLGA分期呈負(fù)相關(guān)的既往研究結(jié)論。此外還發(fā)現(xiàn)，在HP根除后，雖然OLGIM分期中的低危分期(Ⅰ期)患者增加，IM嚴(yán)重程度有所減輕，但I(xiàn)M未出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)消失，同時(shí)血清G- 17水平也仍處于較低水平，再次說(shuō)明血清G- 17水平與IM呈現(xiàn)一致性變化，回顧性研究與前瞻性研究結(jié)論一致。由于HP的根除使萎縮得到好轉(zhuǎn)，胃酸分泌功能得到改善，胃酸的增加反饋性抑制胃黏膜G- 17的分泌釋放，所以在HP根除治療后血清G- 17水平較治療前進(jìn)一步下降。由此可見(jiàn)，在HP根除治療后，血清學(xué)指標(biāo)水平發(fā)生了與病理學(xué)結(jié)果一致的變化。

綜上所述，去除病因后IM雖仍然持續(xù)存在，但萎縮可逆轉(zhuǎn)消失，積極根除HP可以有效地降低GC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，與目前公認(rèn)結(jié)論一致。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)血清學(xué)指標(biāo)在GC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低的同時(shí)也出現(xiàn)了一致性變化，尤其是血清PGR和G- 17水平，可以避免胃鏡及病理學(xué)檢查的限制因素，有利于監(jiān)測(cè)GC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的變化。