任慶文，張小玲，王翠翠

尿白蛋白排泄與心血管疾病的發(fā)病率和死亡率密切相關(guān)，在糖尿病、高血壓、冠心病人群，以及社區(qū)健康人群均是如此[1-2]。在慢性心力衰竭患者中，尿白蛋白排泄水平的增加與左心室功能下降、左室肥大和心血管事件的增加密切相關(guān)[3-4]。射血分數(shù)保留的心力衰竭(HFpEF)約占所有心力衰竭患者的50%，既往研究多關(guān)注射血分數(shù)下降的心力衰竭[1,3,5]，而關(guān)于HFpEF目前尚無統(tǒng)一的診斷標準和治療方案。普遍認為在HFpEF患者中，舒張功能發(fā)揮著重要作用[6-7]。然而，關(guān)于尿白蛋白對左心室功能的影響少有研究。該研究旨在探討UACR對射血分數(shù)保留的心力衰竭患者左心室收縮功能和舒張功能的影響。

1 材料與方法

1.1 病例資料選取自2017年10月～2018年5月在安徽省立醫(yī)院心內(nèi)科診斷為射血分數(shù)保留的心力衰竭患者215例，其中男109例，女106例，年齡50～86(67.19±11.20)歲。納入標準：符合 2016 ESC急慢性心力衰竭診斷和治療指南規(guī)定的射血分數(shù)保留的心力衰竭診斷標準：存在心衰的癥狀和體征，左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)≥50%，B型氨基端利鈉肽原前體(N- terminal pro- B- type natriuretic peptide, NT- proBNP)>125 pg/ml，至少符合以下1條附加標準：① 相關(guān)的結(jié)構(gòu)性心臟病[左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)和(或)左心房肥大(left atrial hypertrophy，LAH)]；② 舒張功能不全。排除標準：急性心力衰竭、LVEF<50%、腎功能不全[估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)<30 ml/(min·1.73 m2)]、糖尿病、房顫、先天性器質(zhì)性心臟瓣膜病。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院倫理委員會許可，參與者知情同意。

1.2 尿白蛋白/肌酐比值(UACR)檢測患者入院第2天留取空腹12 h后清晨清潔中段尿樣，甲醛防腐，充分混勻后離心，取上清液，免疫比濁法測定尿白蛋白濃度，Benedict- Behre肌酐比色法測定尿肌酐濃度，Jaffe法計算UACR。根據(jù)受試者UACR水平，采用四分位數(shù)法分為4組：UACR 1組(UACR<14.5 mg/g)，UACR 2組(14.5 mg/g≤UACR<36.5 mg/g)，UACR 3組(36.5 mg/g≤UACR<60.5 mg/g)和 UACR 4組(60.5 mg/g≤UACR)。

1.3 NT- proBNP的檢測入院第2天抽取受試者空腹12 h后清晨靜脈血，在中心實驗室使用NT- proBNP試劑盒(瑞士巴塞爾羅氏公司)，采用免疫熒光法測得血漿NT- proBNP濃度。

1.4 超聲指標

1.4.1儀器 采用Philips EPIQ 7c型彩色多普勒超聲儀，X5- 1探頭，探頭頻率為1.3～3.8 MHz。

1.4.2常規(guī)超聲指標 胸骨左緣左室長軸切面二尖瓣腱索水平M型超聲測量左心室舒張末期內(nèi)徑 (LVEDd)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESd)、采用Simpson雙平面法測量左心室舒張末容積(LVEDV)、左心室收縮末容積(LVESV)以及LVEF。

1.4.3舒張充盈模式評價 彩色多普勒超聲于標準心尖四腔切面，取樣于二尖瓣瓣尖水平獲得血流頻譜，測得舒張早期二尖瓣峰值流速(E)、舒張晚期二尖瓣峰值流速(A)、減速時間(DT)，計算舒張早期二尖瓣峰值流速/舒張晚期二尖瓣峰值流速，即E/A。PW/TDI模式分別獲取二尖瓣前后葉瓣環(huán)舒張早期運動速度峰值，以兩者均值為舒張早期e’,計算舒張早期二尖瓣峰值流速/舒張早期e’，即E/e’。以上所測數(shù)據(jù)均取 3個心動周期的平均值，同步記錄于超聲工作站的圖像采集系統(tǒng)中，供回放分析。左心室舒張功能根據(jù)舒張充盈模式分為:① 正常舒張充盈(n=31)：114。

2 結(jié)果

2.1 基線資料基線資料見表1，四組間年齡、性別、心率、血壓、血脂、心力衰竭病因和用藥情況差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。如表2所示，在UACR 1、UACR 2、UACR 3和UACR 4四組中，隨著UACR的增加，NT- proBNP、LA、LVEDV和LVESV呈上升趨勢，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；LVEF逐漸下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

2.2 UACR與NT- proBNP、LVEF、LVEDV和LVESV的相關(guān)性相關(guān)性分析顯示，UACR與NT- proBNP (r=0.697,P<0.01)、LVEDV(r=0.822，P<0.01)和LVESV(r=0.859，P<0.01)呈正相關(guān)性，UACR與LVEF呈負相關(guān)性(r=-0.460，P<0.01)，見表2、圖1。

表1 射血分數(shù)保留的心力衰竭受試者基線資料

NYHA:紐約心功能分級；TC:膽固醇；TG:三酰甘油；LDL- C:低密度脂蛋白；ACEI:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB:血管緊張素受體拮抗劑

表2 UACR與NT- proBNP、超聲心動圖指標和左心室舒張功能障礙的關(guān)系

圖1 射血分數(shù)保留的心力衰竭患者UACR與NT- proBNP、LVEF、LVEDV和LVESV相關(guān)性分析

2.3 UACR對左心室舒張功能障礙的影響ROC曲線分析顯示(圖2)，類似于NT- proBNP(AUC=0.789,95%CI:0.727～0.851,P<0.01)，UACR(AUC=0.778，95%CI:0.712～0.843，P<0.01)同樣對左心室舒張功能障礙有較強的診斷意義，敏感性81%，特異性87%。

根據(jù)基線舒張充盈模式，將所有受試者分為舒張功能正常、非限制性舒張充盈和限制性舒張充盈。隨著UACR水平的增加，舒張功能正常和非限制性舒張充盈人數(shù)逐漸減少，限制性舒張充盈人數(shù)逐漸增加，差異有統(tǒng)計學意義(表2、圖3)。

圖2 ROC曲線探討UACR與NT- proBNP對射血分數(shù)保留的心力衰竭患者左心室舒張功能障礙的影響

圖3 射血分數(shù)保留的心力衰竭患者中UACR與左心室舒張充盈模式的關(guān)系

3 討論

本研究主要得出以下三方面結(jié)果：① UACR與射血分數(shù)保留的心力衰竭患者LVEDV、LVESV和NT- proBNP呈正相關(guān)性，與LVEF呈負相關(guān)性；② 在射血分數(shù)保留的心力衰竭患者中，UACR對左心室舒張功能障礙有較強的診斷作用；③ 隨著UACR的上升，左心室舒張功能不全越嚴重。

心力衰竭患者中普遍存在尿白蛋白排泄[2, 4]，本研究結(jié)果顯示在射血分數(shù)保留的心力衰竭患者中，尿白蛋白發(fā)病率較高，UACR>30 mg/g的發(fā)病率達52.23%。這與以往研究結(jié)果相似，Odutayo et al[2]對NHANES研究的亞組分析顯示在1 214例慢性心力衰竭患者中，微量白蛋白尿的發(fā)病率為22.1%(95%CI:19.6%～24.7% )，大量白蛋白尿的發(fā)病率為10.4%(95%CI: 8.1%～12.7%)，慢性心力衰竭患者尿白蛋白的發(fā)病率是無心力衰竭受試者的1.89倍(95%CI:1.59～2.26,P<0.001)。PREVEND IT研究[4]顯示尿白蛋白的發(fā)病率約7.2%，心血管疾病的相關(guān)危險因素在尿白蛋白水平大于(15～30) mg/24 h時就已經(jīng)開始升高，并且隨著其水平的上升，心血管疾病的患病率和死亡率也在隨之增加。甚至在社區(qū)普通人群中，尿白蛋白的發(fā)病率仍可達到2.2%～19%[8]。

de Boer et al[5]對4個大型臨床研究包括22 756名受試者，對12個心力衰竭生物標志物進行多因素分析結(jié)果顯示，僅有利鈉肽[風險比(hazard ratio,HR)=1.33；95%CI:1.20～1.48,P<0.001)]和UACR(HR=1.27,95%CI:1.16～1.40,P<0.001)與HFpEF患者的心血管風險增加顯著相關(guān)。本研究結(jié)果與之相似，ROC曲線結(jié)果顯示，類似于NT- proBNP，UACR同樣對心力衰竭患者的左心室舒張功能障礙有較強的診斷意義(圖2)。Brouwers et al[9]對PREVEND研究中的8 592例受試者，進行了平均11.5年的隨訪，結(jié)果表明尿白蛋白排泄是新發(fā)心力衰竭的強烈預測因子。本研究進一步分析了UACR與NT- proBNP、LVEDV、LVESV和LVEF的相關(guān)性(表2、圖1)，結(jié)果表明隨著UACR的增加，NT- proBNP、LVEDV、LVESV逐漸增加，呈正相關(guān)性(P<0.01)；LVEF逐漸下降，呈負相關(guān)性(P<0.01)。

國外一些學者對尿白蛋白與左心室舒張功能之間的關(guān)系進行了研究。Yan et al[3]研究表明不管受試者有無糖尿病，“正常”范圍的尿白蛋白排泄(UACR<30 μg/mg)與亞臨床左心室舒張功能不全和左心室重構(gòu)相關(guān)。Shah et al[7]研究顯示在基線無舒張功能不全癥狀的高血壓患者中，尿白蛋白對左心室重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展和舒張功能下降有重要的預測作用。Nagai et al[6]的研究表明在冠狀動脈疾病的患者中，低于“正?！苯財嘀档陌椎鞍啄?UACR<30 μg/mg),仍與左心室舒張功能不全獨立相關(guān)。本研究得到了相似的結(jié)果，隨著UACR水平的增加，限制性舒張充盈人數(shù)逐漸增加，正常舒張功能和非限制性充盈人數(shù)逐漸減少，即舒張功能障礙逐漸加重，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=27.516，P<0.01)。J?rgensen et al[8]的研究結(jié)果顯示，在912例既往無心血管疾病病史的2型糖尿病患者中，微量白蛋白尿組和大量白蛋白尿組受試者均出現(xiàn)舒張功能受損，而收縮功能受損僅出現(xiàn)在大量白蛋白尿組。研究[6]表明，左心室質(zhì)量指數(shù)隨著尿白蛋白的增加而增加，微量白蛋白尿的受試者主要出現(xiàn)左心室舒張功能受損，在大量白蛋白尿的受試者中，舒張功能和收縮功能均受損。UACR與心血管風險之間的關(guān)系是連續(xù)性的，并且無“正常”范圍，少量尿白蛋白排泄(UACR<30 mg/g)即與心血管事件風險增加相關(guān)[6, 9-10]。HOPE研究的亞組分析顯示，不管受試者有無糖尿病，任何水平的尿白蛋白都是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的預測因子[11]。因此，本研究沒有采用傳統(tǒng)的尿白蛋白分類方法(UACR<30 mg/g、30 mg/g300 mg/g)，而是將所有受試者UACR進行統(tǒng)計并采用四分位分為四組，從而能更好地分析UACR與HFpEF危險因素的相關(guān)性以及左心室舒張功能的關(guān)系。Nagai et al[6]研究表明，在心力衰竭患者中，UACR<30 mg/g是左心室舒張功能不全的獨立危險因子，并且UACR每增加3.01 mg/g，心血管事件風險增加5.9%?？赡艿臋C制有以下幾方面：① 尿白蛋白與多種炎癥指標有關(guān)[12-13]，系統(tǒng)性的炎癥狀態(tài)反映了冠脈微血管內(nèi)皮功能受損，內(nèi)皮炎癥引起心肌耗氧量下降，蛋白激酶G活性降低，加速高血壓前狀態(tài)的進展和心肌細胞僵硬，從而引起室壁僵硬度增加和左心室舒張功能不全[12, 14]；② 尿白蛋白的產(chǎn)生是腎功能早期損害的標志，機體代償性地激活RAAS、增加交感神經(jīng)的活性，從而影響心血管系統(tǒng)[5]；③ 尿白蛋白與高血壓、代謝綜合征等心血管疾病危險因素密切相關(guān)[13]。

綜上所述，本研究顯示射血分數(shù)保留的心力衰竭患者中普遍存在尿白蛋白排泄，UACR與NT- proBNP、LVEF、LVEDV、LVESV有較強的相關(guān)性。UACR與左心室舒張功能不全密切相關(guān)，隨著UACR的增加，左心室舒張功能障礙加重，并且是左心室舒張功能障礙較好的診斷指標。本研究的主要局限性在于樣本量較少，未設(shè)置隨機對照，未進行隨訪，對舒張功能的評價有待完善。因此本研究具有一定的局限性，需擴大樣本量，延長隨訪時間進行更深入的研究。