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      MicroRNA在非酒精性脂肪性肝病發(fā)病過程中作用的研究進展

      2019-09-17 07:47:08何占娣劉迎娣
      傳染病信息 2019年4期
      關(guān)鍵詞:脂肪性靶點纖維化

      何占娣,劉迎娣

      非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)包括單純性脂肪肝(simple fatty liver, SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)、脂肪性肝纖維化和脂肪性肝硬化[1-2]。NAFLD的患病率呈逐年上升趨勢,NAFLD患者占全球總?cè)丝诘?5%~45%[1-2],在肥胖癥、糖尿病或代謝綜合征人群中,NAFLD的患病率高達70%~90%[1-2]。目前,該病已成為嚴重威脅人類健康的常見疾病之一。有報道稱 NAFLD相關(guān)的肝硬化仍無有效的治療措施,肝移植是其最終選擇[1]。故探究NAFLD的發(fā)病機制并尋找有效的治療潛在靶點成為研究者們關(guān)注的焦點。

      微小RNA(microRNA, miRNA)是一種小的非編碼RNA,大小約為20~25個核苷酸,與信使RNA(messenger RNA, mRNA)靶向結(jié)合后形成RNA誘導的沉默復合體,進而抑制mRNA翻譯或促進其降解,在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達[3]。miRNA參與了人體內(nèi)幾乎所有的生理和病理過程,包括細胞的分化和增殖、信號轉(zhuǎn)導、炎癥和免疫反應、物質(zhì)代謝、病毒宿主相互作用以及腫瘤的發(fā)生[3]。miRNA可能是某些疾病發(fā)生、發(fā)展過程中的重要節(jié)點,也可能是診斷這些疾病的潛在標志物以及治療的潛在靶點[3]。在過去的20年中,miRNA在肝臟炎癥、纖維化和硬化中扮演的角色已經(jīng)被廣泛描述[4]。本文就miRNA在NAFLD中的異常表達情況、致病作用、潛在的臨床應用以及有待解決的問題作一綜述。

      1 miRNA參與NAFLD的發(fā)病過程

      與健康對照者相比,NAFLD患者體內(nèi)多種miRNA的表達出現(xiàn)異常(上調(diào)或下調(diào)),詳見表1。當miRNA表達上調(diào)或下調(diào)時,其對靶點蛋白合成的抑制作用增強或減弱,導致靶點蛋白的合成減少或增加,若靶點蛋白恰好又參與肝臟脂肪代謝和轉(zhuǎn)運,則會引起肝臟脂肪代謝和轉(zhuǎn)運障礙,進而導致NAFLD的發(fā)生。

      2 miRNA在NAFLD發(fā)病機制中的作用

      在NAFLD的發(fā)病機制中,SFL向NASH、脂肪性肝纖維化和脂肪性肝硬化發(fā)展的潛在機制均未完全闡明。傳統(tǒng)的“二次打擊”學說已獲得廣泛認可?!暗谝淮未驌簟敝饕欠逝职Y、糖尿病、代謝綜合征等伴隨的胰島素抵抗,導致肝細胞內(nèi)脂肪過量沉積;“第二次打擊”是脂肪過量沉積的肝細胞發(fā)生氧化應激,導致線粒體功能障礙,炎癥介質(zhì)產(chǎn)生和釋放,肝星狀細胞激活,進而引起肝細胞損傷、肝臟炎癥和纖維化[29]。近年來,隨著與NAFLD的發(fā)病機制密切相關(guān)的因素越來越多地被發(fā)現(xiàn),“二次打擊”學說已被“多次打擊”學說所取代[29]?!岸啻未驌簟卑ㄒ葝u素抵抗、脂肪組織功能障礙、線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、飲食因素、鐵超載、腸道微生態(tài)失衡、慢性炎癥狀態(tài)以及遺傳學和表觀遺傳學因素。在表觀遺傳學因素中,又以對miRNA的研究最為深入。以下是在NAFLD發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用的相關(guān)miRNA的總結(jié)。

      表1 NAFLD中表達異常的miRNATable 1 Abnormal expression of miRNA in NAFLD

      2.1 miRNA-34a 研究發(fā)現(xiàn)NAFLD小鼠模型和NAFLD患者的肝組織和血清中miRNA-34a表達均上調(diào)(見表1)。miRNA-34a的主要靶點蛋白是Sirtuin 1(SIRT1),SIRT1通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferator activated receptors α, PPARα)和肝臟X受體(liver X receptor, LXR),或者抑制PPARγ的共激活物1a、甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c(sterol regulatory element binding protein 1c, SREBP1c)和法尼醇X受體(farnesoid X receptor, FXR)等轉(zhuǎn)錄因子維持脂代謝平衡。NAFLD患者miRNA-34a表達上調(diào)導致SIRT1合成減少[31],而抑制miRNA-34a表達則能恢復SIRT1的合成,從而激活腺苷一磷酸激活的蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase, AMPK)和PPARα,促進脂肪的分解代謝。

      2.2 miRNA-122 miRNA-122是肝臟中最豐富的miRNA,在肝臟生理和脂肪代謝中發(fā)揮重要作用[32]。miRNA-122可與人體內(nèi)多種重要的脂肪代謝酶相互作用,比如乙酰輔酶A羧化酶2(acetyl co-enzyme A carboxylase 2, ACC2)和 SREBP[33]。與健康對照者相比,NAFLD患者肝組織miRNA-122表達下調(diào)[9],血清miRNA-122表達上調(diào)[9]。盡管結(jié)果相反,但miRNA-122與NAFLD發(fā)病機制的關(guān)系已得到確切的證實。研究發(fā)現(xiàn)抑制NAFLD小鼠模型miRNA-122表達可以減輕肝臟脂肪變性,降低血漿膽固醇水平,這與降低肝臟甾醇和脂肪酸合成速率以及激活AMPK介導的脂肪分解代謝有關(guān)[34]。此外,體外細胞實驗還證實miRNA-122通過靶向脯氨酸4-羥化酶亞基α1調(diào)節(jié)肝星狀細胞增殖及膠原蛋白合成[35],進而引起肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展。

      2.3 miRNA-155 在NAFLD患者中,促進脂肪合成的因子如CCAAT/增強子結(jié)合蛋白α(CCAAT/enhancer binding protein α, C/EBPα)、C/EBPβ、PPARγ和LXRα[36],促進纖維化的因子如血小板衍生生長因子、SMAD3和C/EBPβ[37],抑制腫瘤的因子如細胞因子信號抑制因子1均可引起miRNA-155表達異常[38]。在NAFLD動物模型中,則呈現(xiàn)出相互矛盾的結(jié)果。例如,高脂飲食飼喂miRNA-155表達缺陷小鼠模型出現(xiàn)肝臟脂肪變性加重[38],而蛋氨酸-膽堿缺乏飲食飼喂miRNA-155基因敲除小鼠模型則出現(xiàn)肝臟脂肪變性減輕,而且不伴有肝臟損傷或炎癥[37]。這些結(jié)果提示,miRNA-155在肝病患者中可能發(fā)揮不同的作用[37]。

      3 miRNA在NAFLD診斷中的作用

      如表1所示,與健康對照者相比,NAFLD患者血清或肝組織的多種miRNA表達異常(上調(diào)或下調(diào))。此外,不同階段的NAFLD患者(包括SFL、NASH、脂肪性肝纖維化和脂肪性肝硬化),血清或肝組織miRNA的表達水平也是不同的。因此,這些表達異常的miRNA可以作為NAFLD診斷和分期的潛在生物標志物。

      3.1 miRNA-34a 多項研究表明,與健康對照者相比,NAFLD患者血清和肝組織miRNA-34a表達上調(diào)[33]。此外,不同階段的NAFLD患者,血清miRNA-34a表達水平也不同,miRNA-34a表達水平與血清轉(zhuǎn)氨酶水平、肝臟脂肪變性程度、炎癥活動度分級和纖維化分期均呈現(xiàn)正相關(guān)[33]。

      3.2 miRNA-122 與miRNA-34a相似,miRNA-122也被證明有可作為NAFLD診斷和分期生物標志物的潛力。與健康對照者相比,NAFLD患者血清miRNA-122水平升高[33],遠早于血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高的時間[39]。此外,miRNA-122作為生物標志物也可以擴展應用到NAFLD的分期中[9]。

      3.3 miRNA-192 NAFLD小鼠模型血清miRNA-192水平與NAFLD特征性病理改變的嚴重程度呈現(xiàn)正相關(guān)[40]。另外,與健康對照者相比,NAFLD患者血清miRNA-192表達上調(diào)已被證實[9]。此外,還有研究表明,血清miRNA-122和miRNA-192的水平呈現(xiàn)高度正相關(guān)[9]。

      3.4 miRNA組合 除對單個miRNA的檢測,對多個miRNA的聯(lián)合檢測(包含miRNA-122-5p、miRNA-1290、miRNA-27b-3p和 miRNA-192-5p)在NAFLD診斷方面顯示出更高的準確性[12]。此外,另一聯(lián)合檢測(包含miRNA-122、miRNA-192、miRNA-19a、miRNA-19b、miRNA-125b和miRNA-375)也有較高的準確性[9]。

      4 miRNA在NAFLD治療中的作用

      如前所述,miRNA在NAFLD發(fā)生、發(fā)展的不同階段(從SFL到NASH、脂肪性肝纖維化和脂肪性肝硬化)均發(fā)揮重要作用,因此也成為NAFLD治療的潛在靶點[41]?;趍iRNA的治療方案已經(jīng)在NAFLD動物模型中廣泛開展,療效確切的方案甚至已經(jīng)進入到臨床試驗階段。

      4.1 miRNA-34a miRNA-34a的拮抗劑circRNA_0046366能夠抑制miRNA-34a的活性,使PPARα信號通路恢復正常,應用于NAFLD小鼠模型后,肝臟脂肪變性獲得改善[42]。而另一項將miRNA-34的模擬物(MRX34)用于原發(fā)性肝癌治療的Ⅰ期臨床試驗(ClinicalTrials.gov注冊號:NCT01829971)卻由于嚴重的免疫相關(guān)不良事件而提前終止[43]。

      4.2 miRNA-103和miRNA-107 在肥胖小鼠模型中,miRNA-103和miRNA-107表達上調(diào),應用miRNA-103/miRNA-107的拮抗劑,能夠使靶點蛋白caveolin1(胰島素受體的關(guān)鍵介質(zhì))的合成恢復正常,減輕胰島素抵抗[19]。但是,另有兩項正在進行的臨床試驗(ClinicalTrials.gov注冊號:NCT02826525和NCT02612662)顯示,Regulus公司開發(fā)的治療NAFLD和2型糖尿病的miRNA-103/miRNA-107拮抗劑(RG-125/AZD4076)療效并不令人滿意[43]。

      4.3 miRNA-122 miRNA-122也是NAFLD治療的潛在靶點。miRNA-122在肝組織中高度表達,在肝臟的發(fā)育、分化過程中扮演重要角色[44]。過表達miRNA-122可以抑制YY1-FXR-SHP調(diào)節(jié)軸,減少肝內(nèi)甘油三酯的合成[44]。但是,miRNA-122也是HCV復制的重要因子,過表達miRNA-122治療脂肪肝的同時,也促進了HCV的復制[45]。

      5 尚待解決的問題

      隨著研究的不斷拓展,NAFLD中表達異常的miRNA越來越多地被發(fā)現(xiàn),其影響人體脂肪代謝和轉(zhuǎn)運的機制越來越清楚,基于miRNA的診斷試劑和治療藥物正在開發(fā)當中。但是,miRNA代表了一種基因表達調(diào)控的新方法,與其他新方法類似,在臨床應用之前,首先要解決該方法本身存在的一些問題。

      5.1 miRNA下游的靶點不具有惟一性 miRNA下游的靶點不是惟一的,單個miRNA可以調(diào)控幾十個甚至數(shù)百個基因表達[4]。調(diào)節(jié)某個miRNA的表達會影響下游多個靶點蛋白的合成,這些靶點蛋白的生物學效應可能是相互抵消的,最終顯示不出療效[43]。即使這些效應沒有相互抵消,其中一些效應確實是我們需要的,但另一些效應也可能是對機體有害的。

      5.2 miRNA對下游靶點的調(diào)節(jié)具有相互性 在疾病的發(fā)病過程中,miRNA與靶點之間經(jīng)常存在相互調(diào)節(jié)的現(xiàn)象,我們稱之為“反饋環(huán)”。例如,miRNA-17-5p可以靶向翻譯PPARα的mRNA,抑制其合成。反過來,PPARα可以結(jié)合miRNA-17-5p的啟動子,促進其表達。通過人工干預過表達miRNA-17-5p,雖然能使PPARα合成減少,但反過來也會使自身的表達下調(diào)[46]。

      5.3 miRNA藥物不具器官/細胞靶向性 動物模型研究表明靜脈注射miRNA模擬物/抑制劑是一種有價值的療法。但是,這些小分子藥物進入機體后,并不會靶向特定的器官/細胞,在修復靶器官/細胞功能的同時,也會對正常的器官/細胞造成損傷。此外,這些小分子藥物如果未經(jīng)適當?shù)男揎棧M入機體后會引起強烈的免疫反應,造成廣泛的免疫損傷[43]。

      5.4 miRNA藥物的理化性狀具有不穩(wěn)定性 miRNA的模擬物/抑制劑均為小分子物質(zhì),大小約為20~25個核苷酸,需要在超低溫環(huán)境中才能保持正常的理化性狀和生物學功能。脫離了超低溫環(huán)境后,其理化性狀是不穩(wěn)定的,很容易在短時間內(nèi)降解,失去生物學功能。如何提高miRNA藥物穩(wěn)定性,使其能夠在常規(guī)條件下長期儲存,是有待解決的一大難題[43]。

      6 小 結(jié)

      近年來,有大量的研究關(guān)注了miRNA在不同階段NAFLD中發(fā)揮的作用。這些研究包括應用微陣列芯片技術(shù)的基因表達數(shù)據(jù),應用下一代測序技術(shù)的動物模型和人體標本數(shù)據(jù),以及應用原位雜交和傳感器技術(shù)的細胞表型數(shù)據(jù)?;谶@些研究,本文綜述了miRNA在NAFLD中的表達異常、致病作用、潛在的臨床應用以及尚待解決的問題。miRNA在NAFLD發(fā)病機制中的作用已經(jīng)得到了充分的證實,因此,其作為NAFLD診斷的生物標志物或治療的潛在靶點是有根據(jù)的。由于miRNA表達異常只是NAFLD等慢性多因素疾病的致病因素之一,因此,大多數(shù)miRNA的調(diào)節(jié)作用也是有限的。實際上,多數(shù)miRNA僅在疾病的發(fā)病過程中扮演著“精密調(diào)諧器”的角色。此外,它們也缺乏器官/細胞特異性。盡管如此,許多研究人員相信,只要不斷提高對它們在相關(guān)疾病中所扮演角色的認知,miRNA終將會給這些疾病的治療帶來新的希望。

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