黃 敏，張鈞芬，王文娟， 趙梓綱， 林碧雯，郝 甜，楊 怡，李承新

鹵米松乳膏是一種超強效外用糖皮質(zhì)激素，具有顯著抗炎、對抗表皮增生等藥理作用，臨床上已廣泛應(yīng)用于濕疹、白癜風(fēng)等多種非感染炎癥性皮膚病的治療。目前雖然已有大量臨床研究對鹵米松乳膏治療濕疹皮炎類皮膚病的臨床療效進行評價，但關(guān)于其起效時間觀察的報道少見。本試驗通過比較鹵米松乳膏與丙酸氯倍他索乳膏兩種超強效外用糖皮質(zhì)激素外用制劑在治療濕疹時的療效及起效時間的差異，為患者選擇一種療效肯定、起效更快的外用糖皮質(zhì)激素制劑提供參考。

1 病例和方法

1.1 病例

1.1.1 病例選擇 所有患者均來自解放軍總醫(yī)院皮膚科2017年7月—2018年2月門診就診者。入選標準：年齡18～65歲，男女不限；臨床或組織病理診斷均符合濕疹（＜10%體表面積）；患者簽署知情同意書，同意參加本次臨床觀察研究。排除標準：妊娠或哺乳期婦女；對鹵米松乳膏或丙酸氯倍他索乳膏及成分過敏者；局部有細菌、病毒或真菌感染者或其他可能干擾診治的皮膚病患者；有嚴重肝腎疾病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、自身免疫病、精神病、吸毒、酗酒、慢性嚴重感染者；近1個月內(nèi)系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑或其他抗炎藥者；近2周內(nèi)局部外用糖皮質(zhì)激素或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑者。

1.1.2 一般情況 本次試驗共觀察治療61例患者，其中男40例，女21例；年齡18～65歲，平均年齡35歲；病程3個月～50年，平均502.5 d。臨床主要癥狀表現(xiàn)為劇烈瘙癢，皮損主要分布在軀干、四肢，皮損為紅斑、丘疹、苔蘚樣變、表皮剝脫等。按隨機分配序號法分為鹵米松組和丙酸氯倍他索組，兩組患者的一般資料[包括性別構(gòu)成、平均年齡、年齡分布、中位病程、基線濕疹面積及嚴重度指數(shù)（EASI）評分、瘙癢評分、睡眠受影響程度評分）]比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 實驗分組與用藥方法 門診醫(yī)生接診到符合上述入選標準患者后，按隨機分配序號法將61例患者分為鹵米松組和丙酸氯倍他索組，進行隨機對照研究。鹵米松組33例，丙酸氯倍他索組28例。鹵米松組患者外用0.05%鹵米松乳膏（商品名：澳能，香港澳美制藥有限公司），丙酸氯倍他索組患者外用0.02%丙酸氯倍他索乳膏（商品名：恩膚霜，廣東順峰藥業(yè)有限公司），兩組患者均口服依巴斯?。ㄉ唐访洪_思亭，西班牙艾美羅醫(yī)用藥物工業(yè)有限公司）。外用藥每日2次（早晚各1次，間隔時間12 h），藥量依據(jù)指間單位（fingertip units，F(xiàn)TU）原則，即從1個5 mm內(nèi)徑的藥膏管中，擠出一段乳膏，恰好達到由示指的指端至遠端指間關(guān)節(jié)橫線間的距離長度的藥量，約為0.5 g，可以供雙側(cè)手掌均勻涂抹1遍，1個手掌面積=1%體表面積，據(jù)此可以推斷所需藥量，療程為2周。

1.2.2 觀察指標 本實驗由一位固定的臨床醫(yī)生（非門診接診醫(yī)生）在用藥后第1、3、5、10、14天觀察記錄臨床體征、患者主觀癥狀及不良反應(yīng)。臨床體征包括紅斑、丘疹、水腫、表皮剝脫和苔蘚樣變及皮損面積，并根據(jù)上述體征計算EASI評分；患者主觀癥狀包括瘙癢程度、睡眠受影響程度、自我療效總體評估。

1.2.3 療效判斷標準 ①臨床療效評價分4級：痊愈、顯效、有效、無效。 痊愈：療效指數(shù)≥90%；顯效：療效指數(shù)60%～89%；有效：療效指數(shù)20%～59%；無效：療效指數(shù)＜20%。療效指數(shù)（%）=（治療前總積分-治療后總積分）÷治療前總積分×100%。②臨床體征及瘙癢、睡眠受影響程度有效率=（痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%；自我療效總體評估有效率=（大幅度改善例數(shù)＋改善例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。③EASI評分計算方法：臨床體征評分分為4項，即紅斑（erythema, E）、水腫/丘疹（edema/papulation, I）、表皮剝脫（excoriation, Ex）、苔蘚化（lichenification, L）（表1），計分標準：無皮損記0分；仔細觀察后不能確認此體征記1分；仔細觀察后確認此體征記2分；可立即確認的體征記3分。皮損面積評分：全身分為4個部位，即頭頸部、軀干（包括腋中部和腹股溝部）、上肢（包括腋外側(cè)和手）、下肢（包括臀部、足部），計分標準（皮損大小占各部位的比重）：無皮損為0分；面積＜10%為1分；面積10%～19%為2分；面積20%～49%為3分；面積50%～69%為4分；面積70%～89%為5分；面積90%～100%為6分。

表1 濕疹面積與嚴重度指數(shù)（EASI）評分計算法

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS17.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進行總結(jié)、處理、分析。計量資料采用均數(shù)指標；兩組獨立樣本組間比較采用t檢驗進行統(tǒng)計分析，任何一組數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布則采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料采用卡方檢驗和費歇爾精確概率法。本研究中結(jié)果均以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評價

2.1.1 客觀療效評價 EASI評分各項內(nèi)容經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析顯示，兩組對于紅斑性皮損療效無明顯差異，對于丘疹（水腫）皮損治療第5天時鹵米松乳膏療效明顯優(yōu)于丙酸氯倍他索組，但兩組對于表皮剝脫及苔蘚樣皮損、皮損面積的縮小起效較慢，且療效未見明顯差異（表2）。兩組患者治療第0、1、3、5、10、14天的EASI評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩組在治療第1、3、10、14天的有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但在治療第5天時，鹵米松組有效率高于丙酸氯倍他索組（P=0.029，表3）。且經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析后，兩組EASI評分下降25%、50%所用時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），EASI評分下降75%所用時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.026，表4），表明鹵米松乳膏治療組起效時間早于丙酸氯倍他索組。

2.1.2 主觀療效評價 兩組患者的瘙癢療效評分、睡眠受影響評分及相應(yīng)有效率在用藥后第0、1、3、5、10、14天差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）?；颊叩淖晕爷熜Э傮w評估鹵米松軟膏治療組均高于丙酸氯倍他索組，但有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 不良反應(yīng) 鹵米松組發(fā)生局部皮膚灼燒感1例；丙酸氯倍他索組發(fā)生輕度的局部皮膚灼燒感1例，輕微的局部皮膚紅腫1例。

表2 兩組患者EASI評分各項有效率評估

表3 兩組患者療效評估 （例）

表4 兩組患者起效時間比較 （±s，d）

表4 兩組患者起效時間比較 （±s，d）

組 別 EASI下降百分比25% 50% 75%鹵米松組 （4.3±2.1） （7.0±2.8） （8.9±3.6）丙酸氯倍他索組 （4.9±2.0） （8.2±2.5） （11.3±2.2）P值 0.259 0.178 0.026

3 討論

濕疹是一種常見的炎癥性皮膚病，可累及全身各部位、有滲出傾向、病情容易反復(fù)，多數(shù)患者伴明顯瘙癢癥狀[1,2]。外用糖皮質(zhì)激素（TCS）是各期濕疹治療中的一線用藥[3]。TCS的藥理作用包括抗炎、抗表皮增生、免疫抑制和收縮血管等。糖皮質(zhì)激素通過基因組信號傳遞和非基因組激活，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗炎蛋白，從而起到抗炎作用。其抗炎作用廣泛，包括抑制感染性炎癥反應(yīng)和非感染性炎癥反應(yīng)，減輕或防止急性炎癥期的炎性滲出、水腫和炎性細胞浸潤，以及炎癥后期的纖維化、黏連和瘢痕形成[4-6]。

外用糖皮質(zhì)激素在臨床上已取得了良好的療效，但在實際臨床實踐中，由于不規(guī)范使用外用糖皮質(zhì)激素的現(xiàn)象普遍，主要包括外用時間過長、適應(yīng)證掌握不準、用藥不分部位特點、應(yīng)用面積過大等，導(dǎo)致TCS相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著升高，患者對糖皮質(zhì)激素的恐懼心理明顯增強[7-9]。因此，TCS的規(guī)范化使用亟待解決。鹵米松乳膏作為一種常用于治療濕疹的強效糖皮質(zhì)激素外用制劑，是一種三鹵酸水化合物，通過與甾體受體相結(jié)合，改變相關(guān)蛋白質(zhì)的合成，或作用于溶酶體、炎性細胞等調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，從而抑制表皮增生及炎癥反應(yīng)[10]。且已有大量臨床研究證實鹵米松乳膏治療濕疹、特應(yīng)性皮炎、脂溢性皮炎、急性接觸性皮炎的療效顯著，總有效率可達90%以上[11-13]。但鹵米松乳膏的治療時長較難把握，使用時間過短患者病情容易反復(fù)，過長則容易發(fā)生局部皮膚萎縮、毛細血管擴張等不良反應(yīng)。本研究旨在通過觀察外用鹵米松乳膏治療濕疹在治療第1、3、5、10、14天對各項評價指標的改善，明確外用鹵米松乳膏治療濕疹的起效時間，為患者選擇療效好、起效快的TCS提供依據(jù)。

本試驗結(jié)果表明，14 d 治療后鹵米松乳膏對濕疹的紅斑、丘疹（水腫）、表皮剝脫和苔蘚樣變等皮損均起到良好療效，且對患者瘙癢癥狀、睡眠狀況、患者自我總體評估有明顯改善，再次證明其對濕疹的療效確切。同時提示在臨床用藥時，患者如在用藥后14 d左右病情得到穩(wěn)定控制，可減少外用鹵米松乳膏的頻次或換用較鹵米松乳膏強度低的糖皮質(zhì)激素或使用非激素制劑維持一段時間，以降低TCS的不良反應(yīng)。鹵米松乳膏治療組在治療第5天時，EASI評分療效即達21.2%，而丙酸氯倍他索組為0，且與丙酸氯倍他索組相比鹵米松治療組丘疹(水腫)性皮損及瘙癢癥狀等均得到明顯改善，組間差異明顯，說明鹵米松治療濕疹起效快。此外，受試者EASI評分下降75%所用時間，鹵米松乳膏治療組為（8.9±3.6）d，而丙酸氯倍他索組患者（11.3±2.2）d，再次說明鹵米松乳膏治療濕疹時起效快。鹵米松乳膏起效快的原因可能與其化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān)，氟和氯是增強外用制劑抗炎活性的常用方法，而鹵米松乳膏就是增加鹵族基團以地塞米松為骨架的一個改良品，在活性位點C6和C9引入氟（F），活性位點C2引入氯（Cl），而丙酸氯倍他索乳膏僅在C9位點引入F，因此鹵米松乳膏比丙酸氯倍他索乳膏活性更強，臨床應(yīng)用時起效也相應(yīng)會更快[14,15]。此外，雖然0.05%丙酸氯倍他索乳膏屬于超強效TCS，但是本實驗中所用為0.02%丙酸氯倍他索乳膏，其作用強度的下降可能也是鹵米松乳膏起效快于丙酸氯倍他索乳膏的可能原因之一[16]。

本研究中局部皮膚灼熱的不良反應(yīng)主要與外用糖皮質(zhì)激素相關(guān)，其可能的機制是TCS時間過長容易引起表皮的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)組分含量降低、角質(zhì)層變薄以及增加經(jīng)皮水分丟失[17]。上述研究結(jié)果表明，0.05%鹵米松乳膏治療濕疹療效確切、起效快，是一種安全性良好的TCS。