唐棣，葛榮

（四川省獸藥監(jiān)察所，四川 成都 610041）

1 包被技術的發(fā)展歷程

1.1 人類醫(yī)藥包被技術1930年，為了達到掩蓋藥品不良氣味，控制藥品在消化道中的釋放速率和靶向部位，提高生物利用度等目的，薄膜包被技術誕生，但是直到1954年，雅培實驗室才生產(chǎn)出市面上第一款商用薄膜包被。當雅培公司將此工藝引入生產(chǎn)中時，他們使用了基于Wurster原理的流化床包被柱，該工藝后來通過默克公司設在美國和英國的工廠得到進一步改進，并且成為包被微粒和顆粒的首選系統(tǒng)。

隨著包被技術的完善和包被材料的發(fā)展，薄膜包被技術的應用越來越廣泛，目前已應用于獸藥與飼料添加劑領域。

1.2 國內(nèi)引入獸藥包被工藝的初衷及包被產(chǎn)品的物理性狀

1.2.1 引入獸藥包被技術的初衷照搬人類醫(yī)藥制造工藝，旨在掩蓋藥品的不良氣味，控制藥品在消化道中的釋放速率和和靶向部位，提高生物利用度，優(yōu)化動物的生產(chǎn)性能等，但是忽視了獸藥包被導致拌料給藥混合不均帶來的危害[1]。

1.2.2 包被產(chǎn)品的物理參數(shù)目前，獸藥的包被技術還處在非臨床研究階段，如鹽酸沃尼妙林（30～40目篩孔直徑：380～550μm）[2]，氧化苦參堿腸溶微丸（20目篩孔直徑：830μm）[3]以及2017年注冊的新獸藥腸溶替米考星顆粒劑（尚處于3年監(jiān)測期內(nèi)，成品粒度90%以上集中在20～60目：250～830μm）。這些藥物的粒徑質(zhì)量標準還沒有經(jīng)過嚴格的臨床試驗來驗證[4]。

1.2.3 包被時限制物料粒度的原因原料藥粒徑太大易分離，太小容易產(chǎn)生靜電，都不利于混合均勻。由于細粉較粗粉更易受到靜電的影響，如果直接對其進行包被，會使大量的原粉附著于包被器壁上，降低包被效率；且相同的包被增重率，粒徑較大的原料包被率會更高，掩味效果也更好。因此，獸藥預混劑在包被操作之前應先進行制粒處理，使其粒度分布趨向集中，粒子形態(tài)趨于圓整[5]。

2 獸藥包被導致拌料給藥混合不均的分層機理

2.1 包被獸藥在飼料中粒度分布的評價方法農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告1849號及《飼料質(zhì)量安全管理規(guī)范》中都明確要求，混合均勻度的變異系數(shù)應小于等于5.0%或7.0%。飼料工業(yè)標準GB/T 5919-2008《飼料混合均勻度測定》中明確規(guī)定了示蹤物（粒徑100μm）按十萬分之一（10 g/t）的添加量，其混合均勻度變異系數(shù)應小于等于5.0%或7.0%。

2.2 包被獸藥拌料不均勻的原因固體物料之間混合顆粒的分層規(guī)律為：顆粒分層速度隨著粒度比的增大而增加，并存在一個最佳粒度比。當粒度比約為3時，顆粒分層速度加快，實現(xiàn)快速分層；粒度比大于3時，分層速度將減緩[6]。

2.3 包被獸藥與飼料顆?；旌系姆謱釉碲w啦啦等[7]采用軟球干接觸模型對球形顆粒（包被獸藥）及非球形顆粒（顆粒飼料）的分層過程進行了三維離散元法模擬研究，討論了顆粒的粒度比對分層速度的影響規(guī)律，結果顯示：分層過程中，非球形顆粒（顆粒飼料）由于具有較高的動能而比球形顆粒（包被獸藥）更活躍，在一定程度上削弱了顆粒形狀對分層過程的影響。顆粒分層速度隨著粒度比的增加而顯著增大，當粒度比大于臨界粒度比3時，分層速度減緩。

現(xiàn)將球形顆粒（包被獸藥）及膠囊形顆粒（顆粒飼料）在垂直振動作用下的分層過程予以模擬，簡述如下：

2.3.1 第一階段在簡諧垂直振動力的作用下，振動盒中的顆粒群不斷被拋擲，使得顆粒之間互相脫開，為不同粒度的顆粒間更換位置創(chuàng)造了條件，振動盒將能量傳遞給底部顆粒，然后通過顆粒之間的相互碰撞傳遞給上層顆粒。

當t=0 s時，球形及膠囊形顆粒均處于靜止和混淆狀態(tài)，大小顆?；ハ鄵诫s。

2.3.2 第二階段振動過程中，大顆粒之間不斷形成空隙供小顆?！扒秩搿?，而填充到空隙中的小顆粒則阻止大顆?；氐街罢紦?jù)的位置，不同粒徑顆粒間發(fā)生對流和滲透作用。

當t=2.2 s時，兩種顆粒均發(fā)生初步分層，部分大球顆粒開始向料層上部轉(zhuǎn)移，而部分大膠囊形顆粒已到達料層頂層，同時部分小顆粒下沉并占據(jù)振動盒底面（藥物不能與飼料粘合在一起，停止攪拌后，受到重力的影響會快速分離并經(jīng)飼料間的縫隙沉底）。

2.3.3 第三階段最終，大顆粒不斷受到排擠而轉(zhuǎn)移至料層上部，小顆粒則占據(jù)大顆粒的初始位置并與振動盒底面接觸。

當t=10 s時，兩種顆粒均達到完全分層狀態(tài)，所有大顆粒到達料層上層，小顆粒則完全占據(jù)振動盒底層。

3 拌料不均帶來的危害

3.1 引起療效不佳畜禽感染疾病時常出現(xiàn)采食量下降，因藥物拌料不均導致部分畜禽攝入的藥物劑量不夠，起不到治療的作用，影響群體治療效果。原因在于當血藥濃度或組織濃度低于MIC（最小抑菌濃度）時，細菌便快速生長，最終導致治療成本上升或治療失敗。

3.2 產(chǎn)生耐藥性[8]細菌、病毒、真菌和寄生蟲等微生物發(fā)生變異，用于治療的藥物無法抑制微生物增殖，就是出現(xiàn)了耐藥性。低劑量長期攝入抗菌藥物是微生物產(chǎn)生耐藥性的主要原因之一，拌料不均增加了耐藥菌的產(chǎn)生。表現(xiàn)為：

（1）對人類健康和公共衛(wèi)生的影響。非人類抗菌藥物的廣泛使用影響了動物和食品中耐藥菌株的產(chǎn)生，使人類暴露于耐藥菌株。為此，WHO發(fā)出警告“新生的能抵抗所有藥物的超級細菌，將把人類帶回感染性疾病肆意橫行的年代”。

（2）對動物疾病防治的影響。耐藥菌株的形成，將致使藥物防治動物疾病的難度日趨加大，發(fā)病率和病死率明顯提高，進而導致部分養(yǎng)殖者盲目增加藥物使用品種和劑量，濫用抗生素，走入惡性循環(huán)。

3.3 引起食品中獸藥殘留包被藥物與飼料的混合不均勻，終究會導致一部分畜禽攝入的藥物量高于治療量，加上缺乏相應的獸藥使用知識，不能嚴格遵守獸藥的使用對象、使用期限、使用劑量以及休藥期等規(guī)定，以致獸藥在動物體內(nèi)大量蓄積，造成動物性食品中的獸藥殘留。表現(xiàn)為：

（1）長期食入含有這些獸藥殘留的動物性食品，會損害人類健康或引起慢性中毒。

（2）引發(fā)致突變、致癌和致畸“三致”效應。

（3）致敏作用，導致人類出現(xiàn)蕁麻疹、皮炎、發(fā)熱等，甚至休克，危及生命。

3.4 污染環(huán)境當畜禽過量采食抗菌藥物后，機體不能充分吸收而以尿液和糞便的形式排出體外，進入到水體和生活環(huán)境中。進入水中的抗生素是水資源重復利用的一個巨大威脅，對整個生態(tài)系統(tǒng)將構成長期的潛在危害。表現(xiàn)為：

環(huán)境中抗生素抗性基因的預期暴露途徑

（1）抗生素的生態(tài)毒性。造成水中的藻類和微生物出現(xiàn)急慢性中毒，土壤中的植物、蚯蚓和土壤微生物出現(xiàn)死亡等現(xiàn)象。

（2）抗生素的抗性基因轉(zhuǎn)移。過量的抗生素可在不同環(huán)境介質(zhì)中進行遷移和轉(zhuǎn)化，其誘導的抗性基因也因此具有很高的遷移性和活性，并在全球范圍內(nèi)遷移，最終可能對動物、植物和人體健康造成潛在的危害[9]。

4 小結

綜上所述，當群體飼養(yǎng)的畜禽發(fā)生疾病需要群體給藥時，應盡可能做到精準給藥，確保群體給藥的治療效果。將包被后的藥物用于拌料混飼給藥，如果混合不均勻?qū)⒂绊懼委熜Ч?，甚至產(chǎn)生耐藥性，影響食品安全，造成環(huán)境污染，其危害不容忽視。如何解決混飼給藥的均勻性，是行業(yè)亟需攻克的技術難題。