周蕾， 彭俊紅， 胡浩， 阮學(xué)廣， 周利華

近年來(lái)，前列腺癌(prostate cancer，PCa) 的患病率在世界范圍內(nèi)已居男性惡性腫瘤第2位，在男性癌癥中的病死率居第6位，而在我國(guó)人群中其發(fā)病率和病死率也呈上升趨勢(shì)[1]。MRI是診斷前列腺癌的最佳影像學(xué)手段，但目前常規(guī)MRI序列對(duì)早期PCa的診斷仍有局限性，單指數(shù)模型DWI能夠無(wú)創(chuàng)反映活體內(nèi)水分子的擴(kuò)散特征，有效提高PCa的診斷準(zhǔn)確性，但活體內(nèi)組織信號(hào)并不隨b值呈單指數(shù)衰減，因此DWI并不能真實(shí)反映體素內(nèi)水分子的真實(shí)擴(kuò)散特征，在鑒別前列腺良惡性病變時(shí)仍存在部分重疊。體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel Incoherent Motion，IVIM)擴(kuò)散加權(quán)成像可在不注射對(duì)比劑的情況下定量評(píng)估并區(qū)分組織分子真性擴(kuò)散和微循環(huán)灌注的假性擴(kuò)散信息，能更準(zhǔn)確地反映病變組織的病理生理學(xué)變化，近年來(lái)IVIM成像已成為鑒別病變良惡性的研究熱點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外已有研究報(bào)道IVIM成像中的真性分子擴(kuò)散系數(shù)(molecular diffusion coefficient，D)值在鑒別診斷前列腺癌中有重要價(jià)值[2]，但對(duì)其準(zhǔn)確性的報(bào)道尚不多。筆者通過(guò)Meta分析系統(tǒng)性分析目前關(guān)于IVIM中D值診斷PCa的研究，從而對(duì)D值的診斷效能做出綜合、客觀的評(píng)價(jià)。

材料與方法

1.資料來(lái)源

檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)有PubMed、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方和維普數(shù)據(jù)庫(kù)。英文檢索詞為(“intravoxel incoherent motion”or “biexponential” or “IVIM”)and(“prostate”)；中文檢索詞為 (“體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)” 或“IVIM”或“雙指數(shù)模型”)和(“前列腺”)。檢索時(shí)間均從建庫(kù)截止至2018 年11月。為盡量查全文獻(xiàn)，采用網(wǎng)上檢索和手動(dòng)檢索相結(jié)合的方式，并對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索。

2.納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型。公開(kāi)發(fā)表的IVIM-DWI診斷前列腺癌的應(yīng)用研究，限中英文。②研究對(duì)象。擬診前列腺病變，應(yīng)用IVIM-DWI檢查診斷前列腺癌的研究，病例總數(shù)≥ 30例。③金標(biāo)準(zhǔn)。穿刺活檢或手術(shù)切除病理確診。④可以直接或間接提取四格表數(shù)據(jù)包括真陽(yáng)性值(true positive，TP)、假陽(yáng)性值(false positive，F(xiàn)P)、假陰性值(false negative，F(xiàn)N) 、真陰性值(true negative，TN)或敏感度(sensitivity，Se)、特異度(specificity，Sp)及D值等指標(biāo)。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn):①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)(保留數(shù)據(jù)最全最新的文獻(xiàn))；② 綜述、評(píng)述、病例報(bào)告及文摘類研究；③ 動(dòng)物試驗(yàn)。

3.文獻(xiàn)資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位高年資醫(yī)師/技師獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，并交叉核對(duì)，如遇分歧通過(guò)討論協(xié)商達(dá)成一致。提取的資料主要包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究類型、設(shè)備類型、b值個(gè)數(shù)及數(shù)值、掃描層厚、樣本量、D值、診斷閾值及各項(xiàng)研究入選病例的惡性率(癌灶數(shù)/總病灶數(shù))等信息，提取的四格表數(shù)據(jù)信息包括TP、FP、FN、TN等指標(biāo)。

按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的診斷準(zhǔn)確性研究質(zhì)量評(píng)價(jià)(Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Study，QUADAS)工具[3]由3位評(píng)價(jià)員獨(dú)立評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，對(duì)14個(gè)評(píng)價(jià)條目做出“是”(低度偏倚或適用性好) 、“否”(高度偏倚或適用性差) 或“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)的判斷，滿足“是”的條目≥10條的納入文獻(xiàn)被視為質(zhì)量較高的文獻(xiàn)。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Meta-Disc1.4和Stata14.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。通過(guò)Stata14.0軟件以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean differences，SMD)比較PCa與良性病變的D值差異；采用Cochran-Q檢驗(yàn)及I2值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2<50% 可認(rèn)為研究結(jié)果間有較低異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并SMD、Se、Sp、陽(yáng)性似然比(positive likelihood ratio ，LR+)、陰性似然比(negative likelihood ratio，LR-)、診斷比值比(diagnostic odds ratio，DOR)等效應(yīng)量，匯總受試者工作特征曲線(summary receiver operating characteristic curve，SROC)的曲線下面積(area under the curve ，AUC)；若I2≥50% 則提示存在高度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。通過(guò)Spearman相關(guān)系數(shù)檢驗(yàn)有無(wú)閾值效應(yīng)(Spearman相關(guān)系數(shù)呈高度正相關(guān)且P<0.05即提示存在閾值效應(yīng))引起的異質(zhì)性。若存在高度異質(zhì)性則進(jìn)一步進(jìn)行亞組及回歸分析探討異質(zhì)性來(lái)源。采用Egger＇檢驗(yàn)分析D值的發(fā)表偏倚，采用Deeks＇漏斗圖檢驗(yàn)分析D值診斷效能的發(fā)表偏倚，若P<0.05則提示存在明顯發(fā)表偏倚。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入文獻(xiàn)的D值的基本診斷參數(shù)及診斷閾值

表3 診斷性試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)QUADAS工具評(píng)價(jià)匯總(篇)

結(jié) 果

1.文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過(guò)初步檢索獲得可能相關(guān)的文獻(xiàn)78篇，經(jīng)過(guò)閱讀標(biāo)題、摘要及全文逐層嚴(yán)格篩選排除，最終納入13篇文獻(xiàn)[4-16]，其中英文2篇，中文11篇。共納入研究的患者835例，病灶945個(gè)；前列腺癌組患者402例，病灶438個(gè)；良性病變組患者433例，病灶507個(gè)。納入研究的基本特征及診斷參數(shù)見(jiàn)表1、2。

2.納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照診斷試驗(yàn)的設(shè)計(jì)特征，主要評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)共計(jì)14項(xiàng)(表3)。共計(jì)3篇文獻(xiàn)滿足14條評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，6篇滿足13條標(biāo)準(zhǔn)，4篇滿足12條標(biāo)準(zhǔn)，提示納入的13篇文獻(xiàn)均具有較高質(zhì)量。

3.發(fā)表偏倚檢驗(yàn)結(jié)果

對(duì)納入的13篇文獻(xiàn)采用Egger＇檢驗(yàn)分析D值的發(fā)表偏倚(圖1)，采用Deeks＇漏斗圖檢驗(yàn)D值診斷效能的發(fā)表偏倚(圖2)，結(jié)果顯示P值分別為0.12和0.40(均>0.05)，提示本研究納入的文獻(xiàn)結(jié)果不存在明顯的發(fā)表偏倚。

圖4 敏感度森林圖。 圖5 特異度森林圖。 圖6 D值診斷效能的SROC曲線圖。

表4 亞組分析及回歸分析

4.Meta統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果

以SMD為效應(yīng)量進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=65.7%,提示存在明顯異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并SMD，森林圖(圖3)結(jié)果顯示合并后的SMD為-2.09(95%CI：-2.37～-1.80)(P<0.01)。以DOR為效應(yīng)量進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=52.7%(P=0.01)，表明異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并各效應(yīng)量，合并后的Se、Sp、LR+、LR-、DOR分別為0.91(95%CI：0.88～ 0.94)、0.84(95%CI：0.80～0.87)、5.35 (95%CI：3.56～8.05)、0.12(95%CI：0.08～0.20)、63.83(95%CI：30.67～132.85)，匯總SROC曲線下面積為0.95(圖4～6)。

閾值效應(yīng)分析結(jié)果顯示D值診斷前列腺癌的Spearman 相關(guān)系數(shù)為0.48，P=0.09>0.05，表明各項(xiàng)研究不存在明顯閾值效應(yīng)，提示D值診斷閾值不是異質(zhì)性的主要來(lái)源。為探討異質(zhì)性來(lái)源，根據(jù)研究特點(diǎn)，分別對(duì)最大b值(≤1000 s/mm2、>1000 s/mm2)、b值個(gè)數(shù)(<10個(gè)、≥10個(gè))、設(shè)備類型(3.0T、1.5T)、惡性率(<50%、≥50%)、層厚(≤4 mm、>4 mm)、研究類型(前瞻性、回顧性)進(jìn)行Meta亞組及回歸分析，結(jié)果顯示敏感度在惡性率和研究類型方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，特異度在最大b值、b值個(gè)數(shù)和研究類型方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表4)。

討 論

前列腺癌是男性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，許多患者確診時(shí)就已發(fā)生周圍組織侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早治療是提高PCa患者生活質(zhì)量及改善預(yù)后的關(guān)鍵。IVIM擴(kuò)散加權(quán)成像是在DWI基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的，由Le Bihan等[17]于1986 年首次提出，采用4個(gè)及以上b值通過(guò)雙指數(shù)模型擬合可獲得IVIM擴(kuò)散加權(quán)成像相關(guān)參數(shù)，包括真實(shí)擴(kuò)散系數(shù)D值、灌注相關(guān)擴(kuò)散系數(shù)(perfusion-related diffusion coefficient，D*)及灌注分?jǐn)?shù)(perfusion fraction，f)。D值反映活體內(nèi)單純的水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)；D*值反映毛細(xì)血管血流灌注效應(yīng)造成的假性擴(kuò)散信息，與微循環(huán)血流速度、平均毛細(xì)血管長(zhǎng)度相關(guān)；f值反映的是組織微循環(huán)灌注占整體擴(kuò)散效應(yīng)的容積百分比，與組織微循環(huán)的血容量相關(guān)。

前列腺癌細(xì)胞增殖快且排列緊密，細(xì)胞外間隙窄，水分子擴(kuò)散明顯受限。國(guó)內(nèi)外研究表明前列腺癌D值較前列腺良性病變明顯減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但D*值、f值在前列腺癌與良性病變之間的差異有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義尚無(wú)定論[2]，目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于D值診斷PCa準(zhǔn)確性方面的研究報(bào)道尚不足，且大部分研究的樣本量較小，結(jié)果間存在一定程度的差異性。筆者通過(guò)Meta分析有效增大樣本量，減少隨機(jī)誤差，并通過(guò)對(duì)同類研究的多個(gè)獨(dú)立研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)性分析，更客觀系統(tǒng)地評(píng)價(jià)以D值為診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)IVIM對(duì)國(guó)人PCa的診斷價(jià)值。

1.Meta分析結(jié)果

本研究結(jié)果顯示合并后的PCa組與良性病變組D值的SMD為-2.09(95%CI：-2.37～-1.80)(P<0.01)，表明PCa組D值低于良性病變組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與國(guó)內(nèi)相關(guān)研究結(jié)果一致[4-16]。合并后的Se、Sp分別為0.91和0.84，均較高，表明D值能很好地篩查并鑒別出PCa患者。陽(yáng)性似然比表明診斷試驗(yàn)出現(xiàn)真陽(yáng)性結(jié)果與假陽(yáng)性結(jié)果的比值，值越大，說(shuō)明診斷價(jià)值越高；陰性似然比表明診斷試驗(yàn)出現(xiàn)假陰性結(jié)果與真陰性結(jié)果的比值，值越小，說(shuō)明診斷價(jià)值越高。本研究合并后的LR+、LR-分別為5.35和0.12，均提示D值對(duì)PCa的診斷價(jià)值較高。DOR表明檢查患者出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果與陰性結(jié)果的比值，合并后的DOR值為63.83，證實(shí)了D值擁有較高的病變檢出率。AUC是綜合評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)診斷準(zhǔn)確性的最佳指標(biāo)，通常AUC值在0.7～0.9及0.9以上提示具有較高診斷價(jià)值和極高診斷價(jià)值，本研究合并后的AUC為0.95，進(jìn)一步提示D值在診斷PCa上有極高的診斷價(jià)值。劉佳琦等[18]的大數(shù)據(jù)Meta分析結(jié)果顯示傳統(tǒng)的功能成像DWI、MRS診斷中國(guó)人群PCa的AUC分別為0.90、0.93，可見(jiàn)D值的綜合診斷效能高于DWI及MRS，表明D值具有重要的臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。

2.納入文獻(xiàn)的質(zhì)量和異質(zhì)性、發(fā)表偏倚分析

本研究納入的13篇文獻(xiàn)均滿足最少12條以上評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，表明納入該研究的文獻(xiàn)質(zhì)量較高，提示研究結(jié)果的可靠度高。診斷準(zhǔn)確性的異質(zhì)性分析顯示I2值為52.7%，提示各項(xiàng)研究異質(zhì)性較大，而Spearman相關(guān)檢驗(yàn)結(jié)果顯示不存在明顯閾值效應(yīng)造成的異質(zhì)性。通過(guò)對(duì)最大b值、b值個(gè)數(shù)、設(shè)備類型、惡性率、層厚、研究類型等因素進(jìn)行Meta亞組分析，結(jié)果顯示敏感度在惡性率和研究類型方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示最大b值、b值個(gè)數(shù)、掃描層厚等掃描參數(shù)及設(shè)備類型對(duì)診斷敏感度均無(wú)明顯影響，而惡性率不同的主要原因在于納入的研究來(lái)自不同地區(qū)及不同級(jí)別的醫(yī)院，入選患者在構(gòu)成比上存在不可避免的差異。特異度在最大b值、b值個(gè)數(shù)和研究類型方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示最大b值、b值個(gè)數(shù)均是D值診斷PCa特異度的重要影響因素，從亞組分析結(jié)果可以看出掃描條件中最大b值>1000 s/mm2和b值個(gè)數(shù)≥10個(gè)的亞組特異度高達(dá)0.89，且亞組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，多項(xiàng)研究結(jié)果表明采用≥10個(gè)b值和最大b值>1000 s/mm2掃描時(shí)特異度可達(dá)0.95以上[6,8,16]。b值是IVIM 的重要掃描參數(shù)，目前b 值的選擇還沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，仍在探索中，這也是IVIM技術(shù)今后研究的熱點(diǎn)方向之一。研究類型對(duì)敏感度和特異度均有影響，筆者認(rèn)為主要原因在于回顧性研究在病例的選擇上存在一定程度的偏倚。Egger＇檢驗(yàn)和Deeks＇漏斗圖檢驗(yàn)結(jié)果顯示納入的各項(xiàng)研究的D值和診斷準(zhǔn)確性均不存在明顯發(fā)表偏倚，表明納入的13篇文獻(xiàn)研究結(jié)果的可信度較高。

3．本研究的局限性

本研究納入的13篇文獻(xiàn)以回顧性研究(11篇)為主，僅2篇為前瞻性研究，且研究的樣本人群均為國(guó)人，存在一定的偏倚；本次納入的研究不包含未公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)和正在研究的資料，存在一定的偏倚。本次納入的研究采用的D值診斷閾值雖然無(wú)明顯閾值效應(yīng)，但仍存在一定程度的差異，而非統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，IVIM-DWI檢查PCa組D值低于良性病變組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；以D值為診斷閾值鑒別診斷PCa的敏感度和特異度均較高，D值具有極高的診斷效能，可以作為無(wú)創(chuàng)性篩查PCa患者的有效指標(biāo)用于臨床推廣。而最大b值和b值個(gè)數(shù)是影響診斷準(zhǔn)確性的重要因素，目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，這也是今后研究的方向之一。