趙大偉, 房學(xué)梅, 付維林

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是原因不明的、慢性、進(jìn)展性纖維化疾病，是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎最主要、最嚴(yán)重的類型。IPF發(fā)病率逐年升高，預(yù)后差，病死率高，平均生存時(shí)間為3～5年[1]，大多數(shù)患者死于呼吸衰竭和并發(fā)癥[2]。診斷IPF需除外已知病因的間質(zhì)纖維化疾病、環(huán)境因素致病的纖維化、無(wú)膠原血管病[3]。新抗纖維化藥物可提高療效、改善預(yù)后[4]，要求早期、精確診斷IPF[5,6]。2018年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)會(huì)議更新IPF診斷指南，對(duì)IPF及表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia,UIP)的高分辨率CT(high resolution CT，HRCT)診斷標(biāo)準(zhǔn)分類為：UIP、可能UIP、不確定、不符合[7]。HRCT也是監(jiān)測(cè)疾病和療效預(yù)測(cè)的主要手段[8]。IPF和UIP的概念不可隨意互換，UIP不是IPF的同義詞。IPF是臨床診斷，UIP是IPF的放射、病理學(xué)表現(xiàn)形式。本文歸納總結(jié)IPF的HRCT表現(xiàn)，解讀IPF的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并與相關(guān)疾病進(jìn)行鑒別診斷，同時(shí)強(qiáng)調(diào)HRCT在IPF預(yù)后評(píng)估方面的重要作用。

IPF的臨床特點(diǎn)

IPF主要見(jiàn)于60歲以上老年人，與吸煙明顯相關(guān)，約2/3的患者有吸煙史[9]。臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，常有原因不明的勞力性呼吸困難、慢性干咳、Velcro啰音等。杵狀指常見(jiàn)，幾乎所有IPF患者均出現(xiàn)爆裂音，聽(tīng)診爆裂音可提示IPF[10]。勞力性呼吸困難一般在發(fā)病數(shù)月至數(shù)年后出現(xiàn)。IPF患者常伴胃食管返流，食管裂孔疝可能與IPF發(fā)病有關(guān)[11]。

IPF的HRCT表現(xiàn)

分布：90%的IPF患者HRCT表現(xiàn)為胸膜下分布[12]。分布的不均勻性：HRCT肺外周部位和胸膜下區(qū)不均勻分布，正常肺組織和病變區(qū)(網(wǎng)格、牽拉性支氣管擴(kuò)張或蜂窩)交替。病變常呈雙側(cè)不對(duì)稱分布，不同于非特異性間質(zhì)性肺炎(non-specific interstitial pneumonia,NSIP)(均勻、對(duì)稱分布)[13]。

網(wǎng)格：Fleischner學(xué)會(huì)將網(wǎng)格影定義為小葉間、小葉內(nèi)多余的線影，或由蜂窩壁整體上形成的網(wǎng)狀形狀[14]。網(wǎng)格影不等同于小葉間隔增厚[15]。網(wǎng)格影一般分布于兩肺基底部、胸膜下，常伴結(jié)構(gòu)扭曲。Gruden等[16]認(rèn)為上葉的網(wǎng)格影對(duì)UIP型診斷至關(guān)重要。

蜂窩：呈鏃狀囊性低密度影，囊壁光整，厚度1～3 mm，直徑常為3～10 mm，偶爾可達(dá)2.5 cm[14]。蜂窩是HRCT的UIP型最具特征性的表現(xiàn)，蜂窩影預(yù)測(cè)UIP的靈敏度和特異度較高。蜂窩的組成目前尚不清楚，推測(cè)為擴(kuò)張的小氣道，是纖維化進(jìn)展的標(biāo)志，提示預(yù)后差。依據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)，HRCT診斷UIP型需要蜂窩影的存在[17]。但Gruden等[13]發(fā)現(xiàn)即便缺乏蜂窩影，如果嚴(yán)格依據(jù)特定的CT標(biāo)準(zhǔn)，診斷UIP的精確性依舊很高。蜂窩的診斷主觀性較強(qiáng)，放射學(xué)醫(yī)師間存在顯著的觀察者間差異[18]。因?yàn)榉涓C影與牽拉性氣管擴(kuò)張有時(shí)難以鑒別，特別是牽拉性支氣管擴(kuò)張和肺氣腫共存的情況[19,20]，最大密度投影圖像有助于鑒別診斷。

磨玻璃密度影:網(wǎng)格內(nèi)磨玻璃密度影(ground-glass opacification,GGO)代表低于HRCT分辨率的肺纖維化病變，一般不超過(guò)網(wǎng)格范圍。而網(wǎng)格、蜂窩及牽拉性支氣管擴(kuò)張、細(xì)支氣管擴(kuò)張范圍外的GGO則提示感染或其他疾病。

肺結(jié)構(gòu)扭曲：影像學(xué)上將肺結(jié)構(gòu)扭曲定義為肺小葉結(jié)構(gòu)的改變(從多邊形到變小的三角形)、非節(jié)段分布(跨越葉間裂胸膜)[16]；還可表現(xiàn)為胸膜表面和支氣管血管束不規(guī)則[21]，該征像有助于鑒別過(guò)敏性肺炎(肺小葉、葉間裂不受累,節(jié)段分布)。

尖-基底分布:UIP典型分布于基底部,但也可分布于上肺。當(dāng)肺基底部以上肺區(qū)內(nèi)出現(xiàn)網(wǎng)格影,同時(shí)伴肺下葉蜂窩影，可診斷UIP。

淋巴結(jié)腫大：HRCT上70%～86%的UIP型患者存在縱隔和肺門的淋巴結(jié)腫大，25%為非對(duì)稱分布[16]。

IPF的HRCT診斷標(biāo)準(zhǔn)分類及其發(fā)展更新

2011年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)(American Thoracic Society,ATS)、歐洲呼吸協(xié)會(huì)(European Respiratory Society,ERS)、日本呼吸協(xié)會(huì)(Japanese Respiratory Society,JRS)和拉丁美洲胸科協(xié)會(huì)(Latin American Thoracic AssociationALTS)聯(lián)合發(fā)布IPF診療指南，將HRCT表現(xiàn)分為3類[17]：UIP、可能UIP、不符合UIP(表1)。

UIP：病理學(xué)上UIP具有位置異質(zhì)性和時(shí)間異質(zhì)性[12]。位置異質(zhì)性指肺纖維化區(qū)與正常肺組織相間、分界清晰，僅以菲薄的肺泡壁相隔。時(shí)間異質(zhì)性是指老瘢痕(密集成熟的膠原瘢痕，常伴脂肪、平滑肌化生)和新瘢痕(成纖維細(xì)胞灶)共存。相對(duì)應(yīng)的HRCT表現(xiàn)為病變區(qū)與正常肺組織相間；病變區(qū)內(nèi)密度不均、分布不均(圖1)。HRCT表現(xiàn)為“UIP”，無(wú)需外科肺活檢可直接診斷為UIP型[7,19]，且不同的觀察者應(yīng)用HRCT診斷UIP的一致性高[22]。然而僅約1/3的IPF患者表現(xiàn)為UIP。很多疑診IPF患者，由于正處于進(jìn)展期或?yàn)榱吮苊饪赡艹霈F(xiàn)的并發(fā)癥而不便行肺活檢，從而錯(cuò)失只授權(quán)于明確診斷IPF患者的治療。對(duì)此，許多研究試圖拓展足以精確診斷UIP的HRCT表現(xiàn)范圍以避免肺活檢[16，23，24]。相關(guān)研究認(rèn)為主要分布于基底部的粗網(wǎng)狀影，盡管無(wú)蜂窩，對(duì)病理學(xué)UIP型仍有預(yù)測(cè)意義[23]。

可能UIP：HRCT表現(xiàn)為可能UIP型的患者需肺活檢明確診斷，但實(shí)際上很少實(shí)行。IPF患者肺活檢后并發(fā)IPF急性加重，在UIP基礎(chǔ)上發(fā)生彌漫性肺泡損傷的發(fā)病率及病死率不容忽視。Chung等[23]發(fā)現(xiàn)可能UIP組與診斷不明確組(不能被診斷為UIP型，可能為UIP型和不符合UIP型的患者)最終病理學(xué)診斷為UIP的比例兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Yagihashi等[25]研究證實(shí)，HRCT上為“可能UIP”的大部分病例最終病理學(xué)診斷為“很可能”和“明確UIP”(圖2)。

不符合UIP：HRCT表現(xiàn)復(fù)雜多樣，如彌漫性空氣潴留、彌漫性縱向分布、彌漫性軸位分布、中上葉或廣泛分布的GGO等[25]?！安环蟄IP”型病例一般較少，出現(xiàn)GGO、空氣潴留、實(shí)變提示“非UIP”病理診斷，但與病變的分布關(guān)系不大。Soo等[15]研究發(fā)現(xiàn)，HRCT上“不符合UIP”的病例中94.7%病理學(xué)診斷為“UIP”或“很可能UIP” ，認(rèn)為“不符合UIP”分類使IPF診斷不夠明確。Chung等[26]研究認(rèn)為“不符合UIP”命名存在誤導(dǎo)意義，需重新命名。

對(duì)此，有研究討論增加“很可能UIP”的必要性[15,16]。2018年5月ATS會(huì)議上，ATS/ERS/JRS/ALTS聯(lián)合發(fā)布更新IPF診療指南，將HRCT表現(xiàn)分為4類[7]：UIP、很可能UIP、不確定和不符合(表2)。

表2 2018年修訂版IPF放射學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)

圖1 IPF患者，男，61歲。HRCT軸面顯示明確UIP型表現(xiàn)：兩肺內(nèi)網(wǎng)狀影、蜂窩影(黑箭)，伴牽拉性支氣管擴(kuò)張，主要分布于胸膜下及肺基底部。病變具有位置和時(shí)間上的不均勻性：病變與正常肺組織(白三角形)相間，病變區(qū)內(nèi)密度不均。 圖2 UIP患者，男，73歲。CT診斷為可能型UIP型，但如果考慮患者年齡，可診斷為UIP。CT示以基底部分布為主的網(wǎng)格影，無(wú)蜂窩，可見(jiàn)小的牽拉性支氣管擴(kuò)張。a)軸面CT圖像；b)冠狀面CT圖像。 圖3 患者，女，55歲，肺活檢病理診斷為NSIP，冠狀面CT顯示“直緣征”存在。 圖4 患者，女，46歲，臨床診斷為CrHP。a)軸面CT示兩肺多發(fā)磨玻璃密度影，并可見(jiàn)馬賽克征，無(wú)小葉中心結(jié)節(jié)；b)冠狀面CT示病變未累及膈面以下肺組織。 圖5 慢性肺結(jié)節(jié)病患者，女，53歲。軸面CT示兩肺中上部沿支氣管血管束淋巴管分布走形的間質(zhì)結(jié)節(jié)影，并可見(jiàn)小葉間隔增厚，網(wǎng)狀影(箭)。

對(duì)于HRCT表現(xiàn)為UIP型患者，不建議行外科肺活檢、支氣管肺活檢和冷凍肺活檢，有選擇性地反對(duì)支氣管肺泡灌洗(Bronchoalveolar lavage,BAL)。建議多學(xué)科聯(lián)合討論，強(qiáng)烈反對(duì)僅將血清標(biāo)志物作為唯一區(qū)分IPF和其他間質(zhì)性肺炎的方法。對(duì)于HRCT表現(xiàn)為很可能UIP、不確定和不符合者，有選擇性地建議行BAL和肺活檢，但由于缺乏證據(jù)，經(jīng)支氣管鏡肺活檢和冷凍肺活檢，推薦與否不明確[7]。

鑒別診斷

非特異性間質(zhì)性肺炎：非特異性間質(zhì)性肺炎(non-specific interstitial pneumonia,NSIP)最初指一過(guò)性的纖維化過(guò)程，病理學(xué)表現(xiàn)為肺泡壁和小葉間隔的均勻增厚，在纖維化區(qū)域內(nèi)正常肺組織不可見(jiàn)，可有或無(wú)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。纖維化型NSIP較細(xì)胞型NSIP更加常見(jiàn)。位置異質(zhì)性、時(shí)間異質(zhì)性和蜂窩一般不可見(jiàn)。大多數(shù)NSIP患者HRCT表現(xiàn)為以兩肺下葉分布為主的均勻磨玻璃陰影和牽拉性支氣管擴(kuò)張[27]。UIP和NSIP都以兩肺下葉分布為主，但是與UIP相比，NSIP一般不累及胸膜下。NSIP也可表現(xiàn)為界線清楚的網(wǎng)格和牽拉性支氣管擴(kuò)張，Salvatore等[12]指出早期UIP分布更不均勻，可位于基底部、胸膜下和間隔旁，而NSIP分布則更加均勻，胸膜下不累及。早期UIP與NSIP鑒別診斷困難，特別是纖維化型NSIP。NSIP病理學(xué)與影像學(xué)表現(xiàn)變異很大，一些HRCT表現(xiàn)為NSIP的患者最終病理學(xué)診斷為UIP。Zhan等[28]發(fā)現(xiàn)HRCT未見(jiàn)“直緣征”有助于鑒別NSIP與UIP(圖3)。直緣征的定義為孤立于肺基底部的、頭向尾方向邊緣鋒利的、無(wú)沿兩肺外側(cè)擴(kuò)張的網(wǎng)格影。Zhan等[28]研究表明雙側(cè)肺無(wú)直緣征的存在，對(duì)于外科肺活檢(surgical lung biopsy,SLB)的UIP的診斷敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為56.9%、93.3%、96.7%和38.9%。

慢性過(guò)敏性肺炎：慢性過(guò)敏性肺炎(chronic hypersensitivity pneumonitis,CrHP)的病理特征復(fù)雜[29]，可有多種病理改變重疊組成：UIP型、NSIP型、機(jī)化性肺炎(organizing pneumonia,OP)和伴或不伴肉芽腫的小葉中心性纖維化。CrHP的HRCT表現(xiàn)為小葉內(nèi)間質(zhì)增厚、小葉間隔不規(guī)則增厚、牽拉性支氣管擴(kuò)張、小葉中心結(jié)節(jié)、馬賽克征、網(wǎng)格影、磨玻璃密度影，在疾病的亞急性期可見(jiàn)蜂窩。CrHP的HRCT表現(xiàn)以纖維化為特征。纖維化典型征像包括網(wǎng)格、牽拉性支氣管擴(kuò)張和蜂窩，與病理學(xué)纖維化相關(guān)性強(qiáng)。纖維化是預(yù)測(cè)CrHP患者病死率的獨(dú)立影響因子[30]。CrHP的CT表現(xiàn)可與UIP、纖維化性NSIP類似(圖4)，最主要的鑒別點(diǎn)為小葉中心性磨玻璃結(jié)節(jié)、小葉性馬賽克征和肺下部不累及[29]，小葉中心結(jié)節(jié)代表細(xì)支氣管中心的感染[31]。CrHP患者伴發(fā)肺氣腫不常見(jiàn)。

肺結(jié)節(jié)?。翰±韺W(xué)特點(diǎn)為非干酪樣肉芽腫和間質(zhì)纖維化。纖維化改變常從外周肉芽腫開(kāi)始，向中心進(jìn)展，導(dǎo)致徹底的纖維化和透明樣變。肉芽腫性炎癥特征性分布于支氣管血管周圍間質(zhì)間隙、胸膜下間質(zhì)間隙和小葉間隔內(nèi)的淋巴管。肺結(jié)節(jié)病典型的HRCT表現(xiàn)為淋巴管分布的圓形小結(jié)節(jié)影，直徑2～4 cm，呈雙側(cè)、對(duì)稱性分布(圖5)。大部分結(jié)節(jié)隨疾病進(jìn)展逐漸消失，20%患者晚期出現(xiàn)纖維化，以中上葉分布為主[29]。Ⅳ期肺結(jié)節(jié)病其他HRCT表現(xiàn)包括線狀影、牽拉性支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)構(gòu)扭曲、纖維化囊腫、肺大泡、間隔旁型肺氣腫。蜂窩樣的囊腫偶爾可見(jiàn)，分布于肺中上葉胸膜下區(qū)，但肺底部不累及。纖維化密度不均，沿支氣管血管束分布是鑒別診斷的關(guān)鍵[12]。

HRCT與IPF預(yù)后

IPF預(yù)后差，在HRCT表現(xiàn)為“UIP”或“可能UIP”的IPF患者，較“不符合UIP”者生存期更短。Kondoh等[32]發(fā)現(xiàn)HRCT同樣表現(xiàn)為"可能UIP"的IPF患者的預(yù)后，較非IPF患者(如NSIP、CrHP和未分類IIPs)差。HRCT表現(xiàn)為NSIP、病理學(xué)表現(xiàn)為UIP(不一致的UIP)的患者，存活率高于那些表現(xiàn)一致的UIP患者。Arcadu等[33]研究IPF患者不同HRCT表現(xiàn)型與肺功能之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)肺功能檢查結(jié)果與不同的UIP型無(wú)明顯相關(guān)性，而與疾病的范圍相關(guān)性非常好。纖維化的進(jìn)展速度也是重要的預(yù)后影響因素。

HRCT對(duì)于IPF的診斷至關(guān)重要，熟悉IPF的HRCT表現(xiàn)及其分類標(biāo)準(zhǔn)是正確診斷的前提。盡管IPF與NSIP、CrHP、Ⅳ期結(jié)節(jié)病的HRCT表現(xiàn)有重疊，但一些特征性表現(xiàn)有助于鑒別診斷。同時(shí)HRCT在IPF的預(yù)后評(píng)估方面也有著重要作用。