新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓最新治療進(jìn)展

朱玲

【摘要】 新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓（PPHN）是新生兒重癥監(jiān)護(hù)區(qū)最常見的疾病之一?？梢蛳忍煨园l(fā)育異常、圍生期缺氧、感染等因素使肺血管壓力增高，導(dǎo)致出生后右心血液不能有效進(jìn)入肺內(nèi)氧合，產(chǎn)生嚴(yán)重低氧血癥。因發(fā)病機(jī)制的不同，新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓有別于兒童或者成人肺動(dòng)脈高壓的治療。目前治療PPHN的方法主要有高頻機(jī)械通氣、吸入NO、磷酸二酯酶抑制劑等方法。本綜述旨在針對(duì)繼發(fā)性PPHN尋求最新且全面的治療方法。

【關(guān)鍵詞】 新生兒; 肺動(dòng)脈高壓; 持續(xù)胎兒循環(huán)

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.20.082 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2019）20-0-03

Recent Advances in the Treatment of Neonatal Persistent Pulmonary Hypertension/ZHU Ling.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（20）：-186

【Abstract】 Persistent pulmonary hypertension of the newborn（PPHN） is one of the most common diseases in the neonatal intensive care unit.Because of congenital developmental abnormalities，perinatal hypoxia，infection and other factors，pulmonary vascular pressure increases，resulting in the right heart blood after birth can not effectively enter the pulmonary oxygenation，resulting in severe hypoxemia eventually.Due to different pathogenesis，the treatment persistent pulmonary hypertension of newborn is different from that in children or adults.At present，the main methods of PPHN treatment are high frequency mechanical ventilation，inhalation of NO，phosphodiesterase inhibitors and so on.This review aim to seek the latest and comprehensive treatment for secondary PPHN.

【Key words】 Newborn; Pulmonary hypertension; Persistent fetal circulation

First-authors address：Chengdu Women and Children Central Hospital，Chengdu 611130，China

新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓（persistent pulmonary hypertension of the new born，PPHN）是NICU常見的危重癥疾病。PPHN發(fā)病率與地域及經(jīng)濟(jì)水平相關(guān)，在西方發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病率為（1.8～1.9）/1 000，亞洲國(guó)家發(fā)病率（1.2～4.6）/1 000[1-2]。死亡率高達(dá)20.6%[3]。該病對(duì)新生兒循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)均會(huì)造成嚴(yán)重威脅，死亡風(fēng)險(xiǎn)高。因此對(duì)PPHN的病因、診斷、治療方法進(jìn)行研究意義重大。

1 發(fā)病機(jī)制及原因

PPHN發(fā)病機(jī)制多由肺組織發(fā)育不全、肺血管發(fā)育不良、肺血管適應(yīng)不良三大因素造成，最終導(dǎo)致肺血管阻力增加，血液不能進(jìn)入肺內(nèi)氧合，導(dǎo)致低氧血癥[4]。肺組織發(fā)育不全及發(fā)育不良等肺組織原發(fā)的結(jié)構(gòu)異常多致原發(fā)性PPHN，臨床治療效果差，死亡率高。但臨床更多PPHN為圍生期低氧、低溫、酸中毒、胎糞吸入、肺部感染、RDS等原因?qū)е路窝苓m應(yīng)不良造成繼發(fā)性PPHN，治療效果較理想[5]。

PPHN多發(fā)生于足月兒及過期產(chǎn)兒，發(fā)病機(jī)制不盡相同。早產(chǎn)兒發(fā)生PPHN因發(fā)病早晚發(fā)病機(jī)制不盡相同。早產(chǎn)兒早發(fā)型PPHN是由于肺血管不成熟所致發(fā)育不全;而晚發(fā)型PPHN則因嚴(yán)重BPD所致肺血管適應(yīng)不良所致。

2 診斷方法

危重患兒中，若吸入純氧亦無法糾正嚴(yán)重的低氧血癥（PaO2<50 mm Hg），且排除先天性心臟病，臨床表現(xiàn)與肺部病變不符的低氧血癥后可首先考慮PPHN。臨床常用的方法是測(cè)量動(dòng)脈導(dǎo)管前后（右上肢與下肢）血氧飽和度，若上下肢血氧飽和度（SpO2）相差大于20%則可診斷PPHN。臨床中亦可出現(xiàn)上下肢SpO2差異不顯著，可通過心臟彩超測(cè)量肺血管阻力、肺血流、肺毛細(xì)血管楔壓、右心壓力、三尖瓣反流程度等參數(shù)間接測(cè)量出肺動(dòng)脈壓力，從而診斷PPHN。心導(dǎo)管檢查雖作為診斷PPHN的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其為有創(chuàng)操作，且PPHN多為危重患兒，現(xiàn)臨床很少使用。目前根據(jù)上下肢SpO2差異聯(lián)合心臟彩超得以確診PPHN[6-7]。

3 治療方法

臨床以繼發(fā)性PPHN多見，首先需尋找出導(dǎo)致PPHN的高危因素，針對(duì)病因治療。其次常規(guī)需要改善肺通氣，糾正酸中毒，改善外周循環(huán)，強(qiáng)化心功能，維持正常血壓等治療。

3.1 機(jī)械通氣

PPHN均需有創(chuàng)機(jī)械通氣治療。通氣模式常選擇具有小潮氣量的高頻振蕩通氣（high frequency oscillation ventilation，HFOV），HFOV能夠募集更多肺泡，增加肺血管總表面積，改善通氣/血流比值，促進(jìn)二氧化碳排出，改善肺部氧合，降低肺動(dòng)脈阻力，更能及時(shí)改善心、腦、腎等重要臟器的氧合，防止多臟器功能損傷。但應(yīng)用HFOV時(shí)Paw較高，使用前需糾正低血容量、低血壓，改善心功能，保證回心血量。目前有條件進(jìn)行HFOV治療的醫(yī)院，多聯(lián)合iNO治療PPHN，能夠取得理想效果[8-9]。

3.2 藥物治療

3.2.1 吸入一氧化氮（Inhaled Nitric Oxide，iNO） 鳥苷酸環(huán)化酶（GC）能夠使GTP與5GMP 合成環(huán)磷酸鳥苷（cGMP），NO能夠激活GC，促進(jìn)cGMP合成，cGMP使細(xì)胞內(nèi)游離鈣減少，使血管平滑肌舒張，從而擴(kuò)張肺血管，見圖1。

NO能夠高選擇性擴(kuò)張肺血管，直接降低肺動(dòng)脈阻力，改善肺部氧合，國(guó)外有很多的動(dòng)物研究肯定了iNO的安全性及有效性[10];iNO對(duì)早產(chǎn)兒中PPHN，即使在早期預(yù)防性應(yīng)用，并不能改善其預(yù)后，可能與早產(chǎn)兒本身合并肺發(fā)育不良有關(guān)[11]。

早目前很多大型醫(yī)院已將iNO作為治療PPHN最常用的方法。常規(guī)使用方法為開啟NO設(shè)備后，初始參數(shù)設(shè)定為NO流速20 ppm;治療過程中逐漸下調(diào)，每4～6小時(shí)可下調(diào)5 ppm，降至5 ppm維持治療，一般治療時(shí)長(zhǎng)為72 h。若臨床上下肢SPO2差異不大，但呼吸機(jī)參數(shù)要求高，當(dāng)氧指數(shù)（OI=FiO2×MAP÷PaO2），OI>20即可使用iNO。

iNO的使用，抑制PPHN的進(jìn)展，可快速緩解低氧血癥，改善病情，更降低ECMO的風(fēng)險(xiǎn)，縮短了住院時(shí)間。臨床多數(shù)PPHN患兒對(duì)iNO起效迅速，效果良好。但iNO治療PPHN還有很多局限性：（1）NO氣源價(jià)格昂貴，很多基層醫(yī)院無法開展。即使能夠轉(zhuǎn)診至有條件的上級(jí)醫(yī)院，轉(zhuǎn)診過程花費(fèi)時(shí)間長(zhǎng)，組織缺氧不能及時(shí)糾正，可致多臟器功能損傷，預(yù)后差。近年來發(fā)現(xiàn)國(guó)外已研究出利用空氣募集NO的設(shè)備[10]，期待以后更多基層醫(yī)院能夠具備iNO治療條件;（2）iNO能夠快速糾正低氧血癥，但沒有文獻(xiàn)支持iNO能夠降低患兒死亡率;（3）iNO增加肺出血、腦出血風(fēng)險(xiǎn);（4）iNO半衰期短，治療完成后可有反跳現(xiàn)象[11]。

3.2.2 西地那非（Sildenafil） 磷酸二酯酶-5（phosphodiesterase，PDE）能夠使環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）分解為GTP與5GMP，西地那非系PDE5抑制劑，抑制cGMP的分解，從而間接擴(kuò)張肺血管，見圖1。在無iNO的醫(yī)院，可首選西地那非聯(lián)合機(jī)械通氣等其他治療方法治療PPHN。西地那非用法：2 mg/（kg·次），口服，3次/d，直至患兒撤機(jī)[12-15]。

3.2.3 米力農(nóng)（Milrinone） 磷酸二酯酶-3（PDE3）能夠使環(huán)磷酸腺苷（cAMP）分解為ATP與AMP，米力農(nóng)系PDE3抑制劑，從而抑制cAMP的分解，間接擴(kuò)張肺血管見圖2。同時(shí)米力農(nóng)可增加心肌收縮力，改善心功能[15-16]。米力農(nóng)用法：負(fù)荷量

50 μg/kg，>1 h靜脈輸注;維持量0.33～0.99 μg/（kg·min），維持24～72 h。米力農(nóng)擴(kuò)血管為非選擇性，需注意監(jiān)測(cè)血壓，同時(shí)警惕心律失常等不良反應(yīng)。

西地那非及米力農(nóng)均為磷酸二酯酶抑制劑均在降低肺動(dòng)脈高壓具有一定作用，但由于其安全性尚未完全確定，只能作為輔助iNO或在其他常規(guī)治療方法無效時(shí)使用。

3.2.4 前列環(huán)素（prostacyclin PGI 2） 腺苷酸環(huán)化酶（AC）能夠使ATP與AMP合成環(huán)磷酸腺苷（cAMP），PGI2激活A(yù)C，促進(jìn)cAMP合成，同cGMP一樣也能使細(xì)胞內(nèi)游離鈣減少，擴(kuò)張肺血管，見圖2。前列環(huán)素用法：10～50 ng/（kg·min），SaO2>90%后逐漸減量至5 ng/（kg·min）維持至72 h[17]。

PGI2在基層醫(yī)院可得，在沒有其他藥物選擇的情況下，可聯(lián)合呼吸機(jī)治療PPHN。但PGI2有強(qiáng)大的擴(kuò)血管作用，有濃度依賴性，需密切監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血壓，及時(shí)調(diào)整用量。

3.2.5 波生坦（Bosentan） 內(nèi)皮素（endothelin，ET）由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，其中ET-1為其異構(gòu)體之一，但ET-1與ETa受體結(jié)合后可出現(xiàn)強(qiáng)烈且持久的縮血管作用，見圖3。國(guó)內(nèi)外均有研究表明ET-1與PPHN有著緊密聯(lián)系，Mei等[18-19]的一項(xiàng)研究中，PPHN組患兒血清ET-1顯著高于非PPHN組。波生坦為非選擇性ET-1受體阻滯劑，波生坦與ETa受體結(jié)合，抑制ET-1的血管平滑肌收縮作用，抑制肺血管收縮，降低肺血管阻力。

波生坦已成熟應(yīng)用于成人的肺動(dòng)脈高壓，現(xiàn)已有研究證明可用于新生兒PPHN中，希望有更多的臨床研究能夠支持波生坦在新生兒PPHN作用[20-21]。

3.2.6 其他 硫酸鎂、酚妥拉明均能使血管擴(kuò)張，但特異性均差，會(huì)影響全身血管收縮，需要加強(qiáng)血壓、血鈣的監(jiān)測(cè)，預(yù)防不良反應(yīng)發(fā)生，臨床應(yīng)用少。

體外膜肺（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）是救治嚴(yán)重呼吸衰竭患兒的終末手段。所有機(jī)械通氣不能改善的低氧性呼吸衰竭均可考慮。目前使用ECMO指征：（1）OI>40超過4 h;（2）OI>20超過24 h或呼吸困難持續(xù)惡化;（3）嚴(yán)重低氧血癥（PaO2<40 mm Hg）;（4）持續(xù)PPHN伴右心衰竭。ECMO治療時(shí)是將患兒血液通過外部膜肺使血液體外氧合，為肺功能恢復(fù)提供時(shí)間。但國(guó)內(nèi)只有少數(shù)幾家新生兒ECMO中心，治療費(fèi)用昂貴。ECMO禁忌證：致死性染色體疾?。?3/18三體）;嚴(yán)重腦損傷或顱內(nèi)出血;<34周早產(chǎn)兒;不能逆肺外器官損傷等均不能入組ECMO治療[22-23]。

4 總結(jié)

隨著危重新生兒的增多，導(dǎo)致PPHN發(fā)生率增高，且病因多種多樣。在針對(duì)治療原發(fā)病的同時(shí)，盡快糾正PPHN，使循環(huán)改善，組織及臟器得到有效供氧。目前治療PPHN的治療方法國(guó)內(nèi)外都大致相同，iNO都是治療PPHN首選方法，但其費(fèi)用高，NO獲取困難，基層醫(yī)院難以開展[24]。希望隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，NO小型制備機(jī)器得以發(fā)展，能有效推廣iNO的使用。若無iNO，西地那非可做替代治療[25]，其他藥物治療安全性及有效性尚存在爭(zhēng)議，但對(duì)于基層醫(yī)院，能夠因地制宜，根據(jù)自身醫(yī)療條件，選擇適當(dāng)?shù)闹委煼椒ā８诖泻?jiǎn)單、療效明確治療PPHN的方法，為PPHN提供及時(shí)有效的治療。

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