區(qū)淑華　李媛　石梅彬

【摘要】 目的：對比分析恩替卡韋與替諾福韋酯治療耐藥慢性乙型肝炎（CHB）患者臨床效果。方法：選取2014年1月-2018年1月本院感染科收治的52例耐藥CHB患者，按隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，各26例。觀察組給予替諾福韋酯治療，對照組給予恩替卡韋治療。比較兩組臨床療效，治療前后乙型肝炎病毒（HBV DNA）、肝功能指標(biāo)、病毒、生物化學(xué)應(yīng)答率與乙型肝炎E抗原（HBeAg）轉(zhuǎn)陰率。結(jié)果：觀察組治療有效率明顯高于對照組（P<0.05）。治療前兩組HBV DNA與各肝功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組HBV DNA與各肝功能指標(biāo)均優(yōu)于治療前，且觀察組HBV DNA與各肝功能指標(biāo)均優(yōu)于對照組（P<0.05）。觀察組病毒、生物化學(xué)應(yīng)答率與HBeAg轉(zhuǎn)陰率均高于對照組（P<0.05）。結(jié)論：替諾福韋酯可提高耐藥CHB患者臨床療效，降低HBV病毒載量，提高病毒、生物化學(xué)應(yīng)答率與HBeAg轉(zhuǎn)陰率，促進肝功能恢復(fù)，值得推廣。

【關(guān)鍵詞】 恩替卡韋; 替諾福韋酯; 耐藥; 慢性乙型肝炎

Comparison of Clinical Effects of Entecavir and Tenofovir Disoproxil Fumarate in Patients with Drug Resistant Chronic Hepatitis B/OU Shuhua，LI Yuan，SHI Meibin.//Medical Innovation of China，2019，16（24）：0-024

【Abstract】 Objective：To compare the clinical effects of Entecavir and Tenofovir Disoproxil Fumarate in the treatment of patients with drug resistant chronic hepatitis B（CHB）.Method：52 patients with drug resistant CHB admitted to our hospital from January 2014 to January 2018 were selected and divide into observation group and control group according to the random number table method，26 cases in each groups.The observation group was treated with Tenofovir Disoproxil Fumarate and the control group was treated with Entecavir.The clinical efficacy，hepatitis b virus（HBV DNA），liver function indicators，virus，biochemical response rate，hepatitis b E antigen（HBeAg）turned negative rate before and after treatment of two groups were compared.Result：The effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group（P<0.05）.There was no significant difference in HBV DNA and all liver function indexes between two groups before treatment（P>0.05）.After treatment，the HBV DNA and all liver function indexes of two groups were significantly better than those of before treatment，and the HBV DNA and all liver function indexes of the observation group were better than those of the control group（P<0.05）.The virus，biochemical response rate and HBeAg turned negative rate of the observation group were higher than those of the control group（P<0.05）.Conclusion：Tenofovir Disoproxil Fumarate can improve the clinical efficacy of patients with drug resistant CHB，reduce the HBV viral load，improve the virus，biochemical response rate and HBeAg turned negative rate，and promote liver function recovery，which is worth promoting.

【Key words】 Entecavir; Tenofovir Disoproxil Fumarate; Drug resistance; Chronic hepatitis B

First-authors address：Xiaolan Hospital Affiliated to Southern Medical University，Zhongshan 528415，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.24.006

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是臨床上常見的疾病，是由HBV感染引起的慢性肝臟疾病，若不能及早診斷并給予有效的治療，極易發(fā)展為肝硬化、肝癌，對患者的生命健康造成嚴(yán)重的威脅[1-2]。治療CHB的原則是消除HBV，控制肝細胞纖維化，延緩病情進展，促進患者生活質(zhì)量的改善，延長其生存時間，但是伴隨著藥物治療人群范圍增大、治療周期長，造成耐藥發(fā)生率的提高，因此選擇合適的藥物治療耐藥慢性乙型肝炎患者成為臨床上廣泛關(guān)注的課題[3]。本文旨在對比恩替卡韋與替諾福韋酯治療耐藥慢性乙型肝炎患者臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月-2018年1月本院感染科收治的52例耐藥CHB患者作為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];患者在納入研究前均≥2種藥物治療，且產(chǎn)生耐藥性。排除標(biāo)準(zhǔn)：自身免疫性疾病，原發(fā)性肝臟疾病，惡性腫瘤者。按照隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，各26例?；颊呒凹覍倬橥獠⒑炇鹬橥鈺?。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組均進行基礎(chǔ)保肝治療。對照組給予恩替卡韋[生產(chǎn)廠家：百時美施貴寶（中國）投資有限公司/中美上海施貴寶制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20052237，規(guī)格：0.5 mg×7片]0.5 mg，1次/d，連續(xù)治療24周。觀察組給予替諾福韋酯[生產(chǎn)廠家：Aspen Port Elizabeth（Pty）Ltd.，批準(zhǔn)文號：注冊證號H20130589，規(guī)格：300 mg×30片]300 mg，1次/d，連續(xù)治療24周。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組臨床療效?；颊咧委?4周后乙型肝炎病毒（HBV DNA）<1×103 IU/mL判定為有效。（2）比較兩組治療前后實驗室指標(biāo)。于治療前與治療后6個月采集患者清晨空腹靜脈血，離心后待測。采用邁瑞B(yǎng)S800全自動生化分析儀及配套試劑盒檢測肝功能指標(biāo)，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）。采用美國羅氏分子系統(tǒng)公司提供的Cobas AmpliPrep/Cobas TaqMan（CAP/CTM）檢測系統(tǒng)檢測HBV DNA與乙型肝炎E抗原（HBeAg）。（3）比較兩組HBeAg轉(zhuǎn)陰率。（4）比較兩組病毒與生物化學(xué)應(yīng)答率。病毒應(yīng)答率：治療過程中血清HBV DNA低于檢測下限值（500 IU/mL）即為應(yīng)答，生物化學(xué)應(yīng)答率：ALT恢復(fù)正常測定的應(yīng)答。（5）比較兩組不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男14例，女12例;年齡18～65歲，平均年齡（40.36±10.98）歲;病程1～21年，平均（16.38±3.11）年。對照組，男15例，女11例;年齡19～63歲，平均年齡（39.87±10.54）歲;病程1～21年，平均（16.21±3.08）年，兩組性別、年齡與病程資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組治療有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=5.650，P=0.017），見表1。

2.3 兩組治療前后HBV DNA與肝功能指標(biāo)比較 治療前兩組HBV DNA與各肝功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后兩組HBV DNA與各肝功能指標(biāo)均優(yōu)于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后觀察組HBV DNA與各肝功能指標(biāo)均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組病毒與生物化學(xué)應(yīng)答率比較 觀察組病毒與生物化學(xué)應(yīng)答率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.5 兩組HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較 觀察組HBeAg轉(zhuǎn)陰率為42.31%（11/26）明顯高于對照組的15.38%（4/26），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=4.591，P=0.032）。

2.6 兩組不良反應(yīng)比較 兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

3 討論

HBV感染與肝硬化和肝細胞癌密切相關(guān)，HBV DNA水平在病毒性肝炎慢性進展中發(fā)揮著重要作用，因此抗病毒治療是治療CHB、防止疾病慢性進展的重要環(huán)節(jié)[5-7]。當(dāng)前臨床上用作抗病毒的藥物有干擾素以及核苷（酸）類藥物，其中干擾素為糖蛋白，不可以對病毒直接起到抑制、殺滅的作用，而是通過提高人體內(nèi)自然殺傷細胞活性來催化巨噬細胞分離出細胞因子，從而達到殺死病毒，提高免疫功能的效果，同時還能夠刺激細胞中分泌出抗病毒蛋白，對病毒復(fù)制起到抑制作用，但干擾素需要長期使用，且價格昂貴，患者依從性差且不良反應(yīng)發(fā)生率較高，應(yīng)用受到限制。核苷（酸）類藥物主要有替比夫定、拉米夫定、阿德福韋酯、替諾福韋酯等，其基本機制在于抑制HBV復(fù)制，促使病毒載量下降，降低肝硬化、肝癌的發(fā)生率[8-9]。伴隨著藥物治療人群范圍增大、治療周期長，導(dǎo)致耐藥發(fā)生率提高，治療失敗率增加，成為治療CHB的世界性難題[10-11]。國內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)對于耐藥性的CHB患者僅僅采用加藥、換藥的方式繼續(xù)治療會出現(xiàn)耐藥突變，病毒、血清生物化學(xué)應(yīng)答能力均顯著降低，對患者的康復(fù)造成影響[12-14]。

CHB防治指南初次治療推薦替諾福韋酯、恩替卡韋等低耐藥、抗病毒效果強的藥物，但是多數(shù)CHB患者初次治療選用的是替比夫定、阿德福韋等高耐藥、抗病毒效果差的藥物，導(dǎo)致CHB患者耐藥發(fā)生率的持續(xù)升高[15]。替諾福韋酯屬于單磷酸腺苷類似物，在細胞內(nèi)發(fā)生磷酸化形成替諾福韋二磷酸，藥理活性強，競爭性的抑制HBV病毒的復(fù)制，降低HBV病毒載量，抗病毒效果強，具有較高的耐藥屏障，降低耐藥性[16]。恩替卡韋屬于CHB聚合酶的抑制劑，在磷酸化之后可產(chǎn)生三磷酸鹽，三磷酸鹽在CHB病毒的發(fā)展過程中和CHB多聚酶天然底物通過競爭整合到病毒DNA鏈中，阻止HBV的反轉(zhuǎn)錄，減少病毒載量，對CHB病毒的復(fù)制起到強效抑制的作用，促進肝功能的恢復(fù)[17]。本研究顯示：觀察組治療有效率明顯高于對照組（P<0.05）。治療后，兩組HBV DNA與各肝功能指標(biāo)均明顯優(yōu)于治療前，且觀察組HBV DNA與各肝功能指標(biāo)均明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。觀察組病毒、生物化學(xué)應(yīng)答率與HBeAg轉(zhuǎn)陰率均明顯高于對照組（P<0.05）。說明替諾福韋酯可提高耐藥CHB患者臨床療效，降低HBV病毒載量，提高病毒、生物化學(xué)應(yīng)答率與HBeAg轉(zhuǎn)陰率，促進肝功能恢復(fù)。替諾福韋酯阻礙HBV復(fù)制的時間更長，且不存在交叉耐藥，是治療耐藥CHB的挽救方法[18-19]。替諾福韋酯磷酸化后產(chǎn)生替諾福韋二磷酸，與天然脫氧核糖底物競爭性的結(jié)合，病毒聚合酶活性受到抑制，插入終止DNA鏈，DNA難以延長，達到抑制HBV復(fù)制的目的，并且替諾福韋酯治療CHB是不需要病毒誘導(dǎo)和激酶輔助，能夠獨立發(fā)揮抗病毒的作用，在短時間內(nèi)即可發(fā)揮抑制HBV復(fù)制的作用，并且其具有較高的耐藥屏障，較低的耐藥性[20]。

綜上所述，替諾福韋酯可提高耐藥CHB患者臨床療效，降低HBV病毒載量，提高病毒、生物化學(xué)應(yīng)答率與HBeAg轉(zhuǎn)陰率，促進肝功能恢復(fù)，建議在臨床上推廣。

參考文獻

[1]馮淑煥，唐克誠，李謙.替諾福韋酯治療多重耐藥慢性乙型肝炎的回顧性分析[J].中國藥房，2015，26（23）：3251-3252.

[2]周晶，黃建榮.替諾福韋酯治療其他核苷類似物耐藥慢性乙型肝炎的研究進展[J].國際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志，2016，43（4）：267-269.

[3]金坤，劉秋霞，王磊.HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者替比夫定相關(guān)耐藥的臨床特點[J].肝臟，2018，23（7）：583-586.

[4]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）[J/OL].中華實驗和臨床感染病雜志（電子版），2015，19（5）：1-19.

[5]趙陽，李燁，齊玲，等.替諾福韋酯和恩替卡韋治療老年慢性乙型肝炎患者的抗病毒療效及對致炎細胞因子的調(diào)節(jié)作用[J].吉林大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2019，45（1）：117-122.

[6]常彩芳，范敬靜，王浩.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者的療效及其與HBV基因型的相關(guān)性[J].中國藥房，2017，28（29）：4037-4041.

[7]陳玲燕.長效干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的療效及對免疫功能的影響[J].臨床合理用藥雜志，2017，10（31）：71-73.

[8]孔洪彬，寧振海，趙斗貴，等.恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者療效觀察[J].肝臟，2018，23（1）：88-90.

[9]劉秀榮，鄧麗寧，侯宏波.恩替卡韋聯(lián)用阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎的系統(tǒng)評價[J].臨床藥物治療雜志，2017，15（1）：43-47.

[10]林治輝.恩替卡韋聯(lián)合干擾素治療慢性乙型肝炎療效觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2017，55（13）：108-110.

[11]王峰，王淑英，張紅偉.恩替卡韋治療阿德福韋酯耐藥慢性乙型肝炎患者的臨床療效觀察[J].中國預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2016，17（7）：559-561.

[12]曹靈芝，樊正勤，趙耘.慢性乙型肝炎患者基因耐藥變異特征分析[J].中國實用醫(yī)藥，2016，11（14）：53-55.

[13]常彩芳，鐘海振，韓永平，等.替諾福韋酯治療多重耐藥慢性乙型肝炎及與HBV 基因型關(guān)系的研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2017，25（12）：910-914.

[14]陳欣，陳立冬，李庭紅.替諾福韋酯治療多重耐藥的乙型肝炎肝硬化患者療效初步研究[J].實用肝臟病雜志，2018，21（5）：681-684.

[15]尹丹萍，陳春明.替諾福韋酯與恩替卡韋在治療慢性乙型肝炎的安全性與有效性的薈萃分析[J/OL].中華消化病與影像雜志（電子版），2018，8（1）：24-28.

[16]陳長洋，林志群，李小瑜.替諾福韋酯和恩替卡韋治療乙型肝炎的效果和用藥成本比較[J].中國藥房，2018，29（3）：397-400.

[17]丁榮蓉，施光峰，張占卿，等.替諾福韋酯和恩替卡韋對慢性乙型肝炎初治患者療效的薈萃分析[J].肝臟，2017，22（5）：400-403.

[18]劉黃巧，何清，唐奇遠，等.單用替諾福韋酯與恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯挽救治療慢性乙型肝炎對比觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2017，27（5）：284-285，311.

[19]高沿航.恩替卡韋與替諾福韋治療的慢性乙型肝炎患者發(fā)生肝細胞癌的風(fēng)險：一項韓國全國性隊列研究[J].臨床肝膽病雜志，2018，34（12）：2664.

[20]常冰.替諾福韋酯治療多重耐藥慢性乙型肝炎效果觀察[J].河南醫(yī)學(xué)研究，2018，27（12）：2200-2201.

（收稿日期：2019-02-26） （本文編輯：田婧）