重組人腦利鈉肽應(yīng)用于高齡患者心力衰竭的療效及安全性

章 明，張 健，郝淑新，馮宏啟，趙 靜，黃京特，穆 洋

心力衰竭是心臟科急危重癥，指因心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致的心室充盈和射血功能障礙，進(jìn)而使器官、組織灌注不足[1]，臨床表現(xiàn)為呼吸困難、體液潴留、體力活動(dòng)受限等。慢性心力衰竭是多數(shù)心血管疾病的終末期階段，慢性心力衰竭急性加重也是患者死亡的主要原因之一[2]，同時(shí)該病治療困難，預(yù)后較差。因此，探尋一種治療心力衰竭急性期的方法，進(jìn)一步改善心力衰竭患者預(yù)后，一直是臨床所關(guān)注的重要話題。大量基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床研究表明，機(jī)體發(fā)生心力衰竭時(shí)，腦利鈉肽的分泌是機(jī)體進(jìn)行自身調(diào)節(jié)的一種保護(hù)性機(jī)制[3]。腦利鈉肽可以起到擴(kuò)張血管、利鈉、利尿等作用，還具有抑制交感神經(jīng)興奮的功能[4]，從而緩解心力衰竭、抑制心室重構(gòu)，改善心力衰竭患者預(yù)后。重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP)與機(jī)體內(nèi)源性分泌的腦利鈉肽具有相同的氨基酸序列和空間結(jié)構(gòu)[5]，是采用 DNA 重組技術(shù)合成的一類新型生物制劑，具有擴(kuò)血管、利尿及抑制交感神經(jīng)興奮等作用[6]。有研究顯示，由于左心室功能障礙導(dǎo)致心力衰竭的患者中，經(jīng)rhBNP治療后24 h血流動(dòng)力學(xué)狀況會(huì)得到改善，心力衰竭癥狀緩解[7，8]。由于國內(nèi)外有關(guān)rhBNP對高齡心力衰竭患者的療效及安全性研究尚少，本研究旨在觀察rh-BNP對高齡患者心力衰竭的療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2012-01至2017-06我院診治的心力衰竭高齡患者319例，通過醫(yī)院倫理委員會(huì)評(píng)審，取得參與者同意并簽署相關(guān)知情同意書，應(yīng)用隨機(jī)分組法分為對照組和rhBNP組。rhBNP組181例，平均(78.8±1.5)歲；對照組138例，平均(77.2±2.3)歲，已除外治療過程中因藥物治療方案改變和失訪的病例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡大于75歲；(2)左室收縮功能不全，根據(jù)美國紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)，達(dá)到Ⅲ～Ⅳ級(jí)；(3)心臟左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<40%；(4)通過倫理委員會(huì)評(píng)審，取得參與者同意并簽署相關(guān)知情同意書等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他原發(fā)心肌病導(dǎo)致的心力衰竭，如限制性心肌病、肥厚性心肌病、心肌淀粉樣變性、擴(kuò)張性心肌病等；(2)嚴(yán)重的心臟瓣膜病，如主動(dòng)脈重度狹窄、主動(dòng)脈重度關(guān)閉不全、二尖瓣脫垂等；(3)心肌梗死急性期；(4)心包疾病，如縮窄性心包炎等；(5)嚴(yán)重的肝、腎功能不全；(6)嚴(yán)重的致命性心律失常，如室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)、高度房室傳導(dǎo)阻滯等；(7)嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓；(8)血壓低于90/60 mmHg；(9)近3個(gè)月有大面積腦卒中；(10)近6個(gè)月有腦出血者。

1.2 治療方法 對照組：給予治療心力衰竭的常規(guī)藥物(利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥/血管緊張素受體拮抗藥、醛固酮拮抗藥、β受體阻滯藥、擴(kuò)血管藥物、洋地黃類藥)。rhBNP組：在對照組治療基礎(chǔ)上加用rhBNP(商品名: 新活素，產(chǎn)地: 成都; 國藥準(zhǔn)字 S20050033; 規(guī)格:0.5 mg/支)，用藥方法: 首先經(jīng)靜脈注射重組人腦利鈉肽1.5 μg/kg，然后通過靜脈泵注給藥，維持劑量0.0075～0.0100 μg/(kg·min)，持續(xù)用藥2～3 d[9]。如患者不耐受，出現(xiàn)低血壓等不良反應(yīng)時(shí)，即中斷治療。

1.3 觀察指標(biāo) 比較對照組與rhBNP組患者的一般資料，并分別比較治療前、治療后5 d、治療后3個(gè)月的B型利鈉肽前體水平(NT-proBNP)，左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)，心室短軸縮短指數(shù)(left ventricular short axis reduced index, FS)，6分鐘步行試驗(yàn)(6 minutes walking test, 6MWT)，以及血肌酐(Cr)、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)等指標(biāo)，觀察3個(gè)月后因心力衰竭的再住院率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組基線比較 兩組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙史、既往史(包括高血壓病史、糖尿病病史)、肝功能、腎功能、收縮壓、舒張壓比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組心力衰竭高齡患者基線資料

2.2 兩組治療前后心力衰竭指標(biāo)的比較 治療后5 d，rhBNP組的NT-proBNP水平較對照組明顯降低(P<0.05)，LVEF、FS及6MWT結(jié)果較前改善(P<0.05)；治療后3個(gè)月，rhBNP組較對照組，NT-proBNP明顯降低(P<0.05),LVEF、FS及6MWT結(jié)果改善(P<0.05，表2)。治療3個(gè)月對照組再住院38例，再住院率為27.54%；rhBNP組再住院25例，再住院率為13.81%；rhBNP組再住院率低于對照組(P<0.05)。

表2 兩組心力衰竭高齡患者治療前后心力衰竭指標(biāo)的比較

注：LVEF.左室射血分?jǐn)?shù)；FS.心室短軸縮短指數(shù)；6MWT.6分鐘步行試驗(yàn)；NT-proBNP.血清氨基末端B型利鈉肽前體。與治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

2.3 治療前后血壓、肝腎功能的比較 治療后5 d，兩組患者Cr、ALT、AST無明顯變化；治療后3個(gè)月指標(biāo)較治療前無升高；兩組患者的血壓，治療后5 d、治療后3個(gè)月未見明顯升高或降低(表3)。

表3 兩組心力衰竭高齡患者治療前后肝腎功能、血壓情況比較

注：Cr.肌酐; ALT.谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶酶; AST.天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶

3 討 論

心力衰竭是心臟科的急危重癥，多見于心臟、血管疾病的終末階段，是導(dǎo)致心臟疾病患者死亡的主要原因[10]。一直以來，心力衰竭都是心內(nèi)科治療的難點(diǎn)，且其預(yù)后較差，雖然經(jīng)優(yōu)化的指南導(dǎo)向藥物治療，但患者仍反復(fù)出現(xiàn)呼吸困難、乏力等癥狀，生活質(zhì)量明顯下降[11]。目前，臨床上多以減輕心臟前后負(fù)荷、改善機(jī)體內(nèi)水鈉潴留，增加心肌收縮力為主要治療原則，以延緩心肌重塑，改善患者生活質(zhì)量作為長期目標(biāo)[12]。傳統(tǒng)治療心力衰竭藥物如洋地黃類正性肌力藥物、利尿藥、擴(kuò)血管藥物等來改善血流動(dòng)力學(xué)，從而達(dá)到治療心力衰竭的目的，但這些藥物不能改善心力衰竭患者的預(yù)后。如洋地黃類，增加細(xì)胞內(nèi)Ca離子濃度提高心肌的收縮能力，但同時(shí)可增加心肌耗氧量[13]。上述藥物無法抑制興奮的神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)。

內(nèi)源性人腦利鈉肽是一種由32個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的多肽，其氨基端第7位和第23位氨基酸殘基為腦鈉肽的功能域[14]。腦利鈉肽具有多種生物活性，在生理?xiàng)l件下濃度很低。當(dāng)機(jī)體處于病理情況下，如心室機(jī)械性牽張即心房和心室肌細(xì)胞感壓力和容量負(fù)荷增加、缺氧、缺血時(shí)等均會(huì)刺激腦鈉肽基因表達(dá)及分泌增加。腦利鈉肽的分泌是機(jī)體進(jìn)行自身調(diào)節(jié)的保護(hù)性機(jī)制。其主要作用有擴(kuò)張外周血管、促進(jìn)水鈉排泄、抑制交感神經(jīng)興奮、改善心功能、延緩心肌重塑的發(fā)展[15]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，研究者從大腸桿菌中提取出了與人腦利鈉肽具有相同氨基酸序列及空間結(jié)構(gòu)的rhBNP，作為一種新型藥物，應(yīng)用于心力衰竭的治療當(dāng)中。rhBNP一方面通過收縮腎小球出球小動(dòng)脈，舒張入球小動(dòng)脈，增高腎小球?yàn)V過率，同時(shí)抑制Na+的重吸收，產(chǎn)生強(qiáng)大的利尿作用，減輕前心臟負(fù)荷。另一方面，rh-BNP拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)，舒張血管平滑肌，擴(kuò)張外周動(dòng)脈，降低外周阻力，減輕心臟后負(fù)荷；舒張冠狀動(dòng)脈，增加冠狀動(dòng)脈血流[16]。同時(shí)，rhBNP可以抑制血管平滑肌，抑制纖維細(xì)胞增生，抑制心肌纖維化，作為心室重塑中起一種局部調(diào)節(jié)因子[17]，改善心肌重塑。本研究顯示，應(yīng)用rhBNP后，NT-proBNP水平下降，LVEF、FS與用藥前相比有改善。

國內(nèi)外研究均表明，應(yīng)用rhBNP短時(shí)間內(nèi)，心力衰竭患者呼吸困難、周圍水腫等癥狀得到了一定程度緩解，血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)中肺毛細(xì)血管楔壓、體循環(huán)阻力明顯下降，心輸出量、心指數(shù)水平提高，LVEF升高[18]。先前研究多數(shù)只進(jìn)行了短期的療效及安全性觀察，缺乏中遠(yuǎn)期的隨訪，并且缺乏針對高齡老年人的研究，因此我們的研究在累積大量前人研究的基礎(chǔ)上，對rhBNP在高齡老年人左心衰中期療效及安全性方面進(jìn)行了探究。

本研究中，除外治療過程中藥物治療方案改變的病例，對照組只應(yīng)用治療心力衰竭的常規(guī)藥物(利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥/血管緊張素受體拮抗藥、醛固酮拮抗藥、β受體阻滯藥、擴(kuò)血管藥物、洋地黃類藥)，應(yīng)用除此以外其他新型改善心衰藥物者出組。rhBNP組均為在心力衰竭的常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上，靜脈給予rhBNP，治療后NT-proBNP 水平明顯降低(P<0.01),超聲心動(dòng)圖結(jié)果中LVEF、FS明顯改善(P<0.05)，6MWT改善。不僅表明rhBNP可顯著改善心力衰竭患者的心功能，還可抑制心臟重構(gòu)，對改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，提高生活質(zhì)量有積極意義。rhBNP組與對照組相比，治療前NT-proBNP、LVEF、FS、6MWT無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后5 d、治療后3個(gè)月rhBNP組的NT-proBNP水平明顯降低(P<0.05),LVEF、FS、6MWT較前改善(P<0.05)；治療后3個(gè)月因心力衰竭再住院率低于對照組(P<0.01)。用藥過程中，低血壓發(fā)生率在兩組之間沒有明顯差別。同樣，rhBNP組患者血肌酐、肝轉(zhuǎn)氨酶等較治療前沒有顯著變化，表明用藥后未對患者的肝、腎功能產(chǎn)生明顯的影響。本研究存在不足之處：為單中心研究，入組例數(shù)較少，研究結(jié)果和結(jié)論可能存在偏差；用藥后長期預(yù)后有待進(jìn)一步隨訪。

綜上所述，rhBNP治療高齡老年患者心力衰竭效果顯著，且安全性較高，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。