方權(quán)

（義烏市中心醫(yī)院 放射科，浙江 金華 322000）

前列腺癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在歐美國家惡性腫瘤中居首位，在亞洲國家，隨著人口增長、人均壽命延長和生活習(xí)慣改變以及該病檢出手段日益進(jìn)步，其發(fā)病率及病死率逐年上升。前列腺癌目前診斷模式主要依賴于直腸檢查和血清前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）及超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢，但診斷準(zhǔn)確性均不理想。

磁共振彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）在前列腺疾病的診斷中已廣泛應(yīng)用，而基于DWI的前列腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（prostate imaging reporting and data system，PI-RADS）在前列腺癌的診斷中也發(fā)揮了重要作用，體現(xiàn)出較高的診斷準(zhǔn)確性[1-2]。但同時也有部分研究表明PIRADS診斷前列腺癌的敏感性較低[3-6]，甚至在漏診患者中有部分為臨床顯著性前列腺癌（clinically significant prostate cancer，CSPCA），而這類病例的漏診將對患者預(yù)后產(chǎn)生不良影響[5-6]。

因此，部分研究嘗試將臨床指標(biāo)，特別是前列腺PSA密度（PSA density，PSAD），與PI-RADS結(jié)合使用，構(gòu)建預(yù)測模型，以診斷前列腺癌[7-9]。大部分研究支持這類模型可提高PI-RADS對前列腺癌的診斷效能的觀點[7-8]，但是否能提高對CSPCA的診斷效能，則存在比較大的爭議[9-10]。總體而言，目前國內(nèi)外運用該方法診斷前列腺癌的研究對其診斷價值報道不一，也缺乏綜合性評價，因此筆者采用Meta分析客觀評價PI-RADS+PSAD對前列腺癌的診斷價值，評估是否能提高現(xiàn)有PI-RADS系統(tǒng)對CSPCA的診斷效能，旨在為后續(xù)研究和臨床決策提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)來源 計算機檢索PubMed、Embase、EBSCO、Cochrane Library、CNKI、CBM、維普數(shù)據(jù)庫自建庫以來至2017年7月31日國內(nèi)、外公開發(fā)表的關(guān)于DWI應(yīng)用于前列腺癌診斷的中、英文文獻(xiàn)。目標(biāo)研究對象為人類。所查文獻(xiàn)包括學(xué)術(shù)性期刊論文、學(xué)位論文、會議論文。中文檢索詞包括：前列腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)，PSA密度，前列腺癌，前列腺腫瘤，臨床顯著前列腺癌，高級別前列腺癌；英文檢索詞包括：PI-RADS，PSAD，PSA density，prostate，cancer，carcinoma，clinically significant prostate cancer，high grade prostate cancer。由2名評價員獨立進(jìn)行檢索，如遇分歧經(jīng)討論確定。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)語言為中文或英文；②研究目的為評價DWI對前列腺癌的診斷價值；③以病理學(xué)檢查結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，診斷明確；④前瞻性或回顧性研究；⑤樣本量＞20例；⑤能直接或間接提取四格表數(shù)據(jù)，其中包括真陽性數(shù)、假陽性數(shù)、假陰性數(shù)、真陰性數(shù)；排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、述評、個案報告類文獻(xiàn)及尚未公開發(fā)表的文章；②與DWI診斷前列腺癌數(shù)據(jù)不充足、無關(guān)或重復(fù)的研究。

1.3 文獻(xiàn)資料提取和質(zhì)量評價 由2 名評價員獨立提取資料，意見分歧時，討論協(xié)商達(dá)成一致，對于缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補充。文獻(xiàn)篩選時，首先通過閱讀文題和摘要進(jìn)行初篩，然后進(jìn)一步閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，以決定是否最終納入。每項研究提取的信息包括第一作者、發(fā)表時間、作者所在國家、研究對象的平均年齡、PSA水平、樣本量、研究類型（前瞻性或回顧性）、Kappa值及四格表等。文獻(xiàn)質(zhì)量評價根據(jù)QUADAS條目[11]進(jìn)行質(zhì)量評價，每個研究逐條按照“是”“否”“不清楚”進(jìn)行評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理方法 采用Stata10.0 軟件進(jìn)行Meta分析。首先用Q檢驗和I2進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，若P＞0.05，I2＜50%說明無明顯異質(zhì)性，若P＜0.05，I2＞50%則說明存在明顯的異質(zhì)性，如果合并的效應(yīng)量具有異質(zhì)性，采用回歸分析尋找異質(zhì)性來源，通過Spearman相關(guān)分析檢驗有無閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性，選擇對應(yīng)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計算合并敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性似然比、陰性似然比及診斷比值比、診斷模型準(zhǔn)確性指標(biāo)Lambda。另外，通過采用Deeks對稱性檢驗檢測發(fā)表偏倚。由于Stata軟件無法應(yīng)用ROC曲線精確比較2種方法診斷效能，2種方法的診斷效能通過2種方法的敏感度和特異度，以及根據(jù)敏感度和特異度計算出的準(zhǔn)確度進(jìn)行比較評估，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按照檢索詞初步檢索文獻(xiàn)47篇，閱讀文章標(biāo)題及摘要排除不相關(guān)文獻(xiàn)26篇，初篩后獲得文獻(xiàn)21篇，閱讀全文對照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)復(fù)篩排除中文文獻(xiàn)15篇，最終共納入6篇文獻(xiàn)進(jìn)入Meta分析，均為英文文獻(xiàn)。

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評價 納入的6篇文獻(xiàn)共包含1 228例患者，其中CSPCA患者447例，非CSPCA患者781例，并均經(jīng)病理或長期隨訪證實。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1，各項研究的特征見表2。參照QUADAS質(zhì)量評價表14個條目對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，6篇文章均滿足評價標(biāo)準(zhǔn)，可認(rèn)為納入文獻(xiàn)具有較高的質(zhì)量。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 異質(zhì)性及發(fā)表偏倚：Q檢驗和I2結(jié)果PI-RADS和PI-RADS+PSAD檢測CSPCA文獻(xiàn)顯示P=0.08，I2=44.5%，提示納入研究間有一定異質(zhì)性但差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（見圖1）；檢驗發(fā)表偏倚，并進(jìn)行定量分析，結(jié)果顯示P=0.851，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示不存在發(fā)表偏倚（見圖2）。

2.3.2 合并分析結(jié)果：合并分析后可見PI-RADS和PI-RADS+PSAD診斷CSPCA的HROC曲線下面積相對較大（見圖3）。PI-RADS對CSPCA的診斷價值的敏感度為81.1%（95%CI=0.639～0.912），特異度為82.1%（95%CI=0.694～0.903），診斷試驗比值比為19.711（95%CI=6.953～55.927），陽性似然比為4.533（95%CI=2.552～8.054），陰性似然比為0.229（95%CI=0.113～0.468），評估診斷模型準(zhǔn)確性指標(biāo)Lambda為3.011（95%CI=1.967～4.054）。PI-RADS+PSAD對CSPCA的診斷價值的敏感度為87.9%（95%CI=0.826～0.917），特異度為81.8%（95%CI=0.590～0.872），診斷試驗比值比為22.688（95%CI=7.403～69.538），陽性似然比為3.632（95%CI=1.941～6.800），陰性似然比為0.160（95%CI=0.095～0.270），Lambda值為3.778（95%CI=2.537～5.020）。PI-RADS+PSAD診斷的Lambda值高于PI-RADS，敏感度明顯高于PI-RADS（P=0.007），特異度差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.020），準(zhǔn)確度明顯高于PI-RADS（P＜0.001）。

表1 納入研究的基本特征

表2 各項研究中PI-RADS與PI-RADS+PSAD診斷結(jié)果總結(jié)（例）

圖1 PI-RADS和PI-RADS+PSAD診斷CSPCA的森林圖

圖2 PI-RADS和PI-RADS+PSAD診斷CSPCA的發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

本研究顯示，PSAD+PI-RADS評分系統(tǒng)可提高PIRADS系統(tǒng)診斷CSPCA的效能。DWI及基于DWI的PIRADS評分系統(tǒng)診斷前列腺癌準(zhǔn)確率雖然較高，但敏感性較低，一直是近年臨床應(yīng)用和研究中的一大問題[8，14]，本研究采用診斷性試驗Meta分析的結(jié)果，再度支持這一結(jié)論。造成這一問題的原因主要在于：①前列腺癌組織學(xué)特點：前列腺癌具有多發(fā)散發(fā)分布的特點，按病灶形態(tài)可分為局灶性與散布性，有研究表明局灶性腫瘤由于腫瘤細(xì)胞分布比較集中，組織內(nèi)水彌散受限比較明顯，ADC值明顯低于正常組織，MRI信號也有明顯差異，較易識別，但散布性前列腺癌由于腫瘤細(xì)胞散在于正常組織間，并未成形腫塊，在ADC及MRI上與正常組織無顯著差異；②Gleason評分：部分腫瘤由于分化比較好，與正常組織的差異也常不明顯，被發(fā)現(xiàn)的概率更低[5-6，15]。由于影響這類病變檢出的因素主要是細(xì)胞與組織密度，而與腫瘤級別無太大關(guān)聯(lián)，即使是惡性程度較高的腫瘤如CSPCA，在細(xì)胞密度較低的情況下也易漏診，造成治療上的不良后果，因此提高PI-RADS評分系統(tǒng)的敏感性是當(dāng)前亟需解決的問題。

PSAD是血清PSA與前列腺體積的比值，一般認(rèn)為，前列腺體積越大，分泌的PSA值就越高，所以良性病變的PSAD值常較為穩(wěn)定。但是前列腺癌患者由于腫瘤組織侵犯上皮細(xì)胞及導(dǎo)管，促使PSA經(jīng)導(dǎo)管入血增多，血清中PSA與前列腺體積不成比例地升高，而且前列腺癌患者的前列腺體積常小于良性前列腺增生患者體積，因此前列腺癌患者的PSAD常較良性前列腺增生者明顯升高，使用PSAD來診斷前列腺癌較PSA更為準(zhǔn)確[16]。PSAD與PI-RADS相結(jié)合，可在一定程度上彌補PSAD與PI-RADS診斷敏感性不足的問題，本研究分析結(jié)果顯示，PSAD+PI-RADS診斷CSPCA的敏感性較PI-RADS提高了6.8%，準(zhǔn)確性也有一定提高。

圖3 PI-RADS和PI-RADS+PSAD診斷CSPCA的HROC圖

但是本研究中所選的文獻(xiàn)中，關(guān)于PSAD+PIRADS是否可提高PI-RADS對CSPCA的診斷效能，各家報道存在差異，分析原因可能是：①本研究6篇文章選用的患者PSA有一定差異，提示患者可能有病程上或分期上的差異，PI-RADS評分也受研究者工作經(jīng)驗與操作方法等因素影響；②部分研究在篩選患者方面，部分排除有既往穿刺病史的患者，部分在納入患者中并無這標(biāo)準(zhǔn)，可能使不同研究中的患者陽性率不同，部分研究的患者分期較高，陽性率也較高，以致患者的病灶相對易檢出，依靠PI-RADS單一方法即可達(dá)到較好效果，加入PSAD建模的作用相對有限；③文獻(xiàn)中病理標(biāo)準(zhǔn)有一定差異，穿刺與手術(shù)病理均有采用，而穿刺病理有一定假陰性，并有相當(dāng)大的概率低估前列腺癌惡性程度，故也可能造成結(jié)果上的差異。

本研究采用Meta分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，克服了單個研究在研究樣本量較小的缺點，消除了病例年齡、地域性以及研究設(shè)計等方面差異，增加了結(jié)果的可信度。本研究不足：①采用的相關(guān)的文獻(xiàn)較少，且研究多局限性于CSPCA患者與非CAPCA患者的比較，且未對腫瘤病灶與非腫瘤組織進(jìn)行進(jìn)一步分組進(jìn)行比較，對兩種方法檢出病變及定位的準(zhǔn)確性示進(jìn)行分析；②由于納入文獻(xiàn)有限，未區(qū)分MRI檢查方法與技術(shù)方面的差異，而以上參數(shù)可能對PIRADS評分造成影響。

綜上所述，PSAD+PI-RADS評分系統(tǒng)可提高PIRADS系統(tǒng)診斷CSPCA的效能，可作為臨床前列腺癌檢查的重要方法之一。由于受納入研究質(zhì)量和數(shù)量限制，上述結(jié)論尚需開展更多高質(zhì)量研究予以驗證。