CADASIL 1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張圓和 唐宇鳳 段勁峰張獻(xiàn)文 蒲明軍 楊卜凡 楊瑤

常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoence phalopathy，CADASIL） 是我國最常見的成人型單基因腦血管病[1]，是由NOTCH3基因中的半胱氨酸錯(cuò)義突變所引起的[2]。CADASIL患者臨床上多表現(xiàn)為反復(fù)卒中、偏頭痛和進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙，但該病影像學(xué)表現(xiàn)無特異性，易與多發(fā)性硬化、皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化腦病及腦淀粉樣血管病相混淆，給臨床診治帶來極大的困擾，故本文通過1例CADASIL患者的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，同時(shí)對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)以加深對該疾病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1 發(fā)病情況患者，男，49歲，因“行走不穩(wěn)，反應(yīng)遲鈍2年余”于2018年2月8日收入我院?；颊?年前無明顯誘因突發(fā)行走不穩(wěn)、反應(yīng)遲鈍、伴雙下肢無力、左手麻木、記憶力減退于外院就診，診斷為“腦小血管病”，給予調(diào)脂穩(wěn)斑、營養(yǎng)神經(jīng)治療后，患者自覺雙下肢乏力較前好轉(zhuǎn)，但仍感反應(yīng)較病前遲鈍，行走較病前緩慢，記憶力下降和左手麻木無改善，并出現(xiàn)漸進(jìn)性雙耳聽力下降。13個(gè)月前及6個(gè)月前，因行走無力和肢體麻木、頭暈在省內(nèi)某三甲醫(yī)院住院治療，診斷為“多發(fā)性硬化？”，每次予以甲強(qiáng)龍沖擊治療（1 g/d，總量5 g）及營養(yǎng)神經(jīng)治療，癥狀緩解不明顯，遂自行出院。出院后患者聽力下降加重伴下肢行走逐漸僵硬、記憶力減退，家屬為進(jìn)一步診治，遂入我院。既往史、家族史無特殊。個(gè)人史：飲酒三十幾年，平均白酒500 g/d，戒酒2年。

1.2 體格檢查體溫 36.5℃，脈搏 80次/min，呼吸 20次/min，血壓 120/80 mmHg。神志清楚，情緒穩(wěn)定，言語流利，對答切題，自知力完整。近記憶力下降，眼球向右側(cè)凝視時(shí)左側(cè)鞏膜3 mm露白，右眼外展3 mm露白，四肢肌力5級(jí)，肌張力正常，雙側(cè)軀干深淺感覺正常，雙側(cè)Babinski’s征等病理征陰性。

1.3 輔助檢查顱腦磁共振檢查示：雙側(cè)額頂葉、側(cè)腦室周圍及基底節(jié)區(qū)見多發(fā)點(diǎn)結(jié)狀異常信號(hào)影，邊界欠清，T1WI呈稍低信號(hào)、T2WI呈稍高信號(hào)，T2Flair呈較高信號(hào)，DWI呈等信號(hào)（圖1）。進(jìn)一步行顱腦磁敏感成像及頭顱MRA正常，頸部血管彩超見左側(cè)頸總動(dòng)脈內(nèi)膜不均勻增厚。MMSE評分25分，焦慮自評量表（SAS）示焦慮狀態(tài)，抑郁自評量表（SDS）示可能存在抑郁狀態(tài)，行純音測聽及聲導(dǎo)抗提示雙耳聽力高頻段下降。FT35.6 pg/mL（正常值1.71～3.71 pg/mL），F(xiàn)T42.31 ng/dL（正常值 0.700～1.480 pg/mL），促甲狀腺激素 HTSH 0μIU/mL （正常值 0.3500～4.9400 μIU/mL）。血常規(guī)、肝功、腎功、血脂、同型半胱氨酸、尿酸、糖化血紅蛋白、乙肝抗體、丙肝抗體、甲狀腺球蛋白抗體、抗過氧化物酶抗體、免疫球蛋白、ANA抗體譜、血沉、D二聚體、凝血組合、腫瘤標(biāo)記物及維生素B1、B12、葉酸水平均正常。

圖1 影像學(xué)表現(xiàn) 圖A～C均顯示T2Flair像雙側(cè)額頂葉及側(cè)腦室周圍基底節(jié)區(qū)白質(zhì)大片對稱高信號(hào)區(qū)；圖D示該患者雙側(cè)顳極未見經(jīng)典“O’Sullivan征”

1.4 診斷、治療與隨訪取患者靜脈血3 mL送單基因遺傳腦血管病二代測序后發(fā)現(xiàn)19號(hào)染色體NOTCH3基因4號(hào)外顯子存在雜合突變 c.505C＞T（p.R169C），因患者父母均去世，經(jīng)與其子女進(jìn)行家系驗(yàn)證后發(fā)現(xiàn)：患者女兒存在相同位點(diǎn)的雜合變異，先證者之子該位點(diǎn)無變異（圖2）。經(jīng)文獻(xiàn)檢索[3]發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)為CADASIL已知變異位點(diǎn)，患者最終確診為CADASIL。入院予以口服阿托伐他汀鈣片，20 mg/d；隨訪1年患者癥狀無明顯變化。

圖2 基因檢測結(jié)果

2 討論

2.1 臨床表現(xiàn)CADASIL臨床常表現(xiàn)為偏頭痛、反復(fù)的腦梗死及進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙等。但近些年報(bào)告的CADASIL患者有很多不典型的表現(xiàn)如腦出血[4]、癲癇持續(xù)發(fā)作[5]及本例的聽力下降，或由外顯子18中的新型雜合變異（NM_000 435.2c.2853_2857delTCCCG）引起的無典型癥狀CADASIL[6]。

2.2 診斷CADASIL疾病的診斷需要結(jié)合臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，但確診主要是靠NOTCH 3基因的檢測和對皮膚行生物學(xué)活檢證實(shí)顆粒樣嗜鋨物質(zhì)（granular osmiophilic material，GOM） 沉積[1]。

2.3 本例診斷中的迷惑點(diǎn)本例CADASIL患者，主要表現(xiàn)為記憶力下降、反應(yīng)遲鈍、雙下肢無力、左上肢麻木、聽力下降等表現(xiàn)，但患者并無先兆偏頭痛等典型癥狀，且簡易智力量表并未測出明顯的認(rèn)知功能下降。影像學(xué)該患者雙側(cè)額頂葉及側(cè)腦室廣泛腦白質(zhì)受累，但并未累及雙側(cè)顳極和大腦鐮。故該例患者臨床及影像學(xué)表現(xiàn)與經(jīng)典的CADASIL表現(xiàn)有所出入，但對患者及其一子一女進(jìn)行NOTCH 3基因檢查證實(shí)父女二人均存在位點(diǎn)c.505C＞T雜合變異，故確診。本例中的迷惑點(diǎn)為：①患者反復(fù)發(fā)生的卒中樣發(fā)作和顱腦多發(fā)性影像學(xué)表現(xiàn)導(dǎo)致了外院誤診為“時(shí)間和空間上的多發(fā)性”，而入院后患者長期大量飲酒史又誤導(dǎo)我們向慢性酒精中毒性脫髓鞘疾病方向考慮，但仔細(xì)的病史詢問發(fā)現(xiàn)病程整體呈“階梯樣”加重；②缺乏經(jīng)典的雙顳極受累所致的“O’Sullivan征”；③MMSE檢查評分25分符合成人正常表現(xiàn)，故誤診為患者無癡呆表現(xiàn)，但反復(fù)詢問患者家屬，家屬表示患者有明顯認(rèn)知功能改變，故可能與量表選擇有關(guān)，還需選擇執(zhí)行功能測試量表（executive function performance test,EFPT）等進(jìn)一步評估。

2.4 治療及展望目前世界范圍關(guān)于CADASIL的病例報(bào)道亦不多，進(jìn)行基因檢測及肌肉活檢受到患者家庭條件及倫理關(guān)系的限制，故確診病例較真實(shí)發(fā)病率相對偏小，但是我們對于無高血壓、糖尿病等相關(guān)血管疾病危險(xiǎn)因素的腦卒中患者，應(yīng)該提高警惕，取得患方同意后必要時(shí)進(jìn)行基因檢測。CADASIL的治療在全世界仍處于攻堅(jiān)狀態(tài)，尚沒有根治或緩解癥狀的方法，目前主要是針對反復(fù)發(fā)作的卒中、偏頭痛、認(rèn)知功能下降、精神行為異常等進(jìn)行對癥治療。由于CADASIL屬于非動(dòng)脈粥樣硬化性小血管病，并且有微出血病例的報(bào)告[4]，所以對于常規(guī)治療腦卒中的抗血小板聚集的藥物如阿司匹林或者氯吡格雷的應(yīng)用效益尚處于研究之中。國外還有對于多奈哌齊患者的多中心試驗(yàn)[7]，但是評估出來患者癥狀并無明顯改善。隨著CADASIL基因致病的機(jī)制被證實(shí)，或許未來可以從基因治療方面找突破口。目前有研究[8]顯示：通過EGFr結(jié)構(gòu)域排除實(shí)現(xiàn)NOTCH3半胱氨酸校正，使用前mRNA反義介導(dǎo)的特異性NOTCH3外顯子跳躍的方法，將反義寡核苷酸轉(zhuǎn)染到CADASIL患者來源的腦血管平滑肌細(xì)胞中成功的完成了外顯子跳躍，而不消除NOTCH3信號(hào)傳導(dǎo)。這些數(shù)據(jù)為這種新的外顯子跳躍應(yīng)用提供了概念證明，并且開發(fā)適用于高達(dá)94%的CADASIL引起突變的合理治療方法的第一步。有了這關(guān)鍵性的第一步，對于未來CADASIL疾病的治愈并不是沒有可能。

綜上所述，CADASIL患者的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)對于診斷并不具備完全的特異性，基因檢測仍是確診本病的重要手段。