張 艷，李鴻釧，劉 翔，黃亨建

(1.成都市郫都區(qū)中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科，成都 611730；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)科，成都 610041)

甲狀腺疾病屬于一種臨床常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重威脅人們身體健康，其診斷和療效觀察依賴于實(shí)驗(yàn)室對(duì)甲狀腺功能指標(biāo)的連續(xù)檢測(cè)，由此，為臨床提供連續(xù)多次檢測(cè)結(jié)果間的解讀提供科學(xué)的依據(jù)顯得尤為重要。

人體內(nèi)成份含量都會(huì)受到患者生理狀態(tài)變化的影響，比如年齡、疾病的存在或進(jìn)展、對(duì)治療的反應(yīng)等，即生物學(xué)變異(biological variation，BV)。生物學(xué)變異由個(gè)體內(nèi)生物學(xué)變異(CVI)、個(gè)體間生物學(xué)變異(between-subject biological variation，CVG)和分析變異(CVA)三部分組成，廣泛應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)實(shí)際工作中[1]。單個(gè)個(gè)體的單次結(jié)果檢測(cè)包括了分析變異(CVA)和個(gè)體內(nèi)生物學(xué)變異(CVI)，構(gòu)成了單個(gè)個(gè)體單次結(jié)果總的變異(total biological variation，CVT)，CVT=(CVA2+CVI2)1/2。因個(gè)體內(nèi)變異特征大，參考值范圍較寬[2]，所以個(gè)體如果已經(jīng)存在健康問題，即使連續(xù)多次檢測(cè)，其結(jié)果也可都在參考范圍內(nèi)，而此時(shí)檢測(cè)結(jié)果間的變化可能有著重要的臨床意義。所以，結(jié)果的解釋應(yīng)基于生物學(xué)變異，觀察同一個(gè)體監(jiān)測(cè)期間序列結(jié)果的變化，而參考范圍不一定實(shí)用[3]。

在評(píng)估檢測(cè)結(jié)果的變化時(shí)，由于兩次檢測(cè)都有生物學(xué)變異和分析變異的存在，因此，其結(jié)果在數(shù)值上的差異應(yīng)該是兩次測(cè)定結(jié)果的固有的變異值之和，被稱作參考變化值(reference change value RCV)[4-5]。當(dāng)個(gè)體狀態(tài)發(fā)生了變化時(shí)，結(jié)果間的變化將會(huì)超過兩次測(cè)定結(jié)果的固有變異值，HARRIS等[5-7]就應(yīng)用了RCV來監(jiān)測(cè)個(gè)體連續(xù)檢測(cè)結(jié)果的改變，兩次測(cè)定結(jié)果的變化值大于RCV值即|(X2-X1)/X1|*100>RCV時(shí)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但在臨床實(shí)際工作中往往會(huì)存在兩次以上的檢測(cè)結(jié)果，基于系列結(jié)果RCV的正確計(jì)算比較困難[8]，會(huì)增加假陽性結(jié)果[4]。為了克服這個(gè)問題，應(yīng)用參考變化因子(reference change factor RCF)來評(píng)價(jià)兩次以上結(jié)果的差異，可為臨床診斷提供更為科學(xué)的依據(jù)。RCF包括參考變化上限因子(reference change up factor，RCFup)和參考變化下限因子(reference change down factor，RCFdown)，參考變化上限因子(RCFup)定義為顯著性上升的上限乘以第一個(gè)結(jié)果X1，若兩次連續(xù)測(cè)定結(jié)果在X2>RCFup*X1時(shí)說明上升具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同樣的，參考變化下因子(RCFdown)定義為顯著性下降的下限乘以第一個(gè)結(jié)果X1，兩次連續(xù)測(cè)定結(jié)果在X2

本研究根據(jù)郫都區(qū)中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科2018年11～12月甲狀腺功能檢測(cè)指標(biāo)的室內(nèi)質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)，采用計(jì)算RCV和RCF的方法進(jìn)行比較，來為甲狀腺功能連續(xù)檢測(cè)結(jié)果的判讀提供更為科學(xué)的依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象 選取郫都區(qū)中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科2018年11～12月甲狀腺功能檢測(cè)指標(biāo)(TSH，T3，T4，F(xiàn)T3，F(xiàn)T4)的室內(nèi)質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)作為分析變異數(shù)據(jù)(CVA)，并查詢Ricos在2014年更新于Westgard網(wǎng)站[10]上的生物變異數(shù)據(jù)(CVI和CVG值)，計(jì)算99%(單、雙側(cè))概率下甲狀腺功能常用檢測(cè)指標(biāo)的RCV值和RCF值。

1.2 試劑和儀器 儀器為雅培全自動(dòng)免疫系統(tǒng)I2000，使用雅培公司生產(chǎn)的配套試劑進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 方法 根據(jù)CVA，CVI和CVG值分別計(jì)算TSH，T3，T4，F(xiàn)T3和FT4的個(gè)體指數(shù)Ⅱ及99%(單、雙側(cè))概率下的RCV，RCFup和RCFdown值，分析RCV和RCF在連續(xù)結(jié)果解讀中運(yùn)用價(jià)值。相關(guān)計(jì)算公式如下：個(gè)體指數(shù)Ⅱ=CVI/CVG，RCV=Z*21/2*(CVA2+CVI2)1/2，RCFup=exp[Z*21/2*(CVA2+CVI2)1/2/100]，RCFdown=1/RCFup，連續(xù)檢測(cè)結(jié)果的RCF上限值upper limit=X1*RCFup，RCF下限值down limit=X1*RCFdown。公式中Z在99%的概率下，單雙側(cè)值分別為1.96和2.58，X1為第一次測(cè)定結(jié)果。

2 結(jié)果

根據(jù)實(shí)驗(yàn)室分析變異、個(gè)體內(nèi)生物變異，得出甲狀腺功能各個(gè)檢測(cè)指標(biāo)的單側(cè)和雙側(cè)參考變化值(RCV)及單雙側(cè)參考變化因子(RCF)，結(jié)果見表1。

表199%概率下單側(cè)和雙側(cè)RCV值、RCFup值和RCFdown值

檢測(cè)指標(biāo)TSHT3T4FT3FT4CVA(%)CVI(%)CVG(%)Ⅱ單側(cè)RCV(%)雙側(cè)RCV(%)單側(cè)RCFup(%)雙側(cè)RCFup(%)單側(cè)RCFdown(%)雙側(cè)RCFdown(%)1.8119.324.60.7863.8770.731.712.030.580.492.576.912.30.5624.2626.871.231.310.820.762.304.910.90.4517.8419.751.161.220.860.822.297.917.60.4527.1030.011.261.350.800.742.705.712.10.4720.7823.011.191.260.840.79

由上表可見，甲狀腺功能的五個(gè)常用檢測(cè)指標(biāo)TSH，T3，T4，F(xiàn)T3和FT4的個(gè)體指數(shù)均較小，運(yùn)用參考范圍來評(píng)價(jià)檢測(cè)結(jié)果存在一定的局限性，應(yīng)結(jié)合RCV和RCF來判斷結(jié)果變化的臨床意義。

3 討論

甲狀腺功能紊亂，會(huì)產(chǎn)生一系列癥狀影響身體健康，近年來，本病呈增加趨勢(shì)。為了早期診斷和治療，選擇合適的評(píng)估指標(biāo)判斷病情變化具有重要的意義[11]，臨床醫(yī)生常常根據(jù)連續(xù)檢測(cè)結(jié)果的變化來判斷病情、調(diào)整治療方案。而甲狀腺功能檢測(cè)結(jié)果的變化不僅與疾病本身進(jìn)展程度有關(guān)，還與生物變異和分析變異有關(guān)[12]，所以對(duì)檢測(cè)結(jié)果的解釋應(yīng)基于同一個(gè)體單次測(cè)定結(jié)果與前一次結(jié)果的比較，而不僅僅是基于群體參考范圍。當(dāng)個(gè)體指數(shù)小于0.6時(shí)，說明個(gè)體內(nèi)變異相對(duì)于參考區(qū)間只在一個(gè)較窄的范圍，這種情況下只應(yīng)用參考范圍來評(píng)價(jià)檢測(cè)結(jié)果變化是否有意義就會(huì)有一定的局限性，此時(shí)應(yīng)考慮RCV。當(dāng)個(gè)體指數(shù)值很高特別是超過1.4時(shí)，單個(gè)個(gè)體值的分布幾乎涵蓋整個(gè)參考范圍，此時(shí)分析結(jié)果運(yùn)用參考范圍即可，不需要結(jié)合RCV。甲狀腺功能檢測(cè)指標(biāo)TSH，T3，T4，F(xiàn)T3和FT4的個(gè)體指數(shù)均較小，臨床在分析結(jié)果時(shí)不能只考慮參考范圍，必須結(jié)合RCV值來闡明個(gè)體差異對(duì)測(cè)定項(xiàng)目的影響及結(jié)果解釋。如果個(gè)體的甲狀腺功能指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果間的變化超過了兩次測(cè)定結(jié)果的個(gè)體生物學(xué)變異和分析變異的總變異之和即參考變化值(RCV)，即使兩次測(cè)定結(jié)果都在參考范圍內(nèi)，兩次結(jié)果的差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。例如表1中99%概率下，TSH單側(cè)RCV值為63.87%，考慮到甲狀腺功能測(cè)量結(jié)果上升和下降均有臨床意義，如果一個(gè)病人連續(xù)兩次測(cè)定TSH結(jié)果的變化值取絕對(duì)值超過63.87%說明結(jié)果變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)檢測(cè)結(jié)果間的變化臨床應(yīng)引起重視。

在實(shí)際工作中RCV的使用存在潛在的缺點(diǎn)，我們通常使用在健康人群中發(fā)現(xiàn)的甲狀腺功能個(gè)體內(nèi)生物學(xué)變異的均值來計(jì)算RCV，換句話說就是我們使用的是文獻(xiàn)中已有的數(shù)據(jù)，這個(gè)方法在理論上來說存在缺點(diǎn)。對(duì)急性疾病患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)，這些病人因接受強(qiáng)化治療使其個(gè)體內(nèi)生物學(xué)變異大于正常人，其真實(shí)的RCV值也就高于健康人群，因此使用健康人群的RCV來判斷一些住院病人的結(jié)果會(huì)出現(xiàn)假陽性。即使在健康人群中，個(gè)體內(nèi)生物學(xué)變異的短期變異小于長(zhǎng)期變異，不同個(gè)體間的CVI也不同[13]，但目前均使用個(gè)體內(nèi)生物學(xué)變異均值來計(jì)算RCV，并且，實(shí)踐證明RCV只適用于兩個(gè)結(jié)果之間的分析，分析兩個(gè)以上結(jié)果時(shí)會(huì)增加假陽性。因此，對(duì)一系列的甲狀腺功能檢測(cè)結(jié)果的分析，推薦使用參考變化因子RCF，即將第一個(gè)結(jié)果的值乘以RCFup得出參考變化因子上限，乘以RCFdown得出參考變化因子下限。例如一個(gè)患者第一次檢測(cè)的TSH值為0.656，在99%的概率下，Z=1.96時(shí)按表1中的單側(cè)RCFup值和RCFdown值計(jì)算出參考變化因子上下限范圍為0.38～1.12，若連續(xù)測(cè)量結(jié)果值在該范圍內(nèi)，則說明結(jié)果間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，超出此范圍時(shí)則具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，醫(yī)生對(duì)該病人甲狀腺功能檢測(cè)結(jié)果的變化應(yīng)引起重視。RCF范圍的建立能夠使假陽性率降低[9]，所以聯(lián)合使用RCF和RCV可幫助臨床醫(yī)生對(duì)病人的疾病狀態(tài)做出正確判斷。

目前越來越多的臨床醫(yī)生在解讀甲狀腺功能檢驗(yàn)結(jié)果時(shí)會(huì)考慮到CVI和CVA，但是由于沒有將這些差異體現(xiàn)在檢驗(yàn)報(bào)告單上，檢測(cè)結(jié)果均采用上下箭頭來提示異常，并沒有對(duì)變異進(jìn)行量化[14]，臨床醫(yī)生難以判斷其變化的顯著性。所以，將RCV和RCF應(yīng)用到甲狀腺結(jié)果解讀中，將為臨床提供更加科學(xué)的數(shù)字化判斷依據(jù)。