陳曉萌 范田 孫俊 馬培志

中圖分類號(hào) R969.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2019）22-3079-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.22.11

摘 要 目的：探討迎春花總黃酮（TFJN）對(duì)2型糖尿?。═2DM）模型小鼠胰島功能的影響及可能機(jī)制。方法：取昆明種小鼠10只作為空白組，以普通飼料喂養(yǎng);其余75只小鼠作為造模組，以高脂高糖飼料喂養(yǎng)4周結(jié)合單次舌下靜脈注射鏈脲佐菌素以復(fù)制T2DM模型。取造模成功小鼠，隨機(jī)分為模型組、鹽酸二甲雙胍組（陽性對(duì)照，350 mg/kg）和TFJN低、中、高劑量組（100、200、400 mg/kg，以生藥量計(jì)），每組10只?？瞻捉M和模型組小鼠均灌胃等體積生理鹽水，各給藥組小鼠均灌胃相應(yīng)藥物，每日1次，連續(xù)6周。分別于造模后（給藥前）和給藥后2、4、6周檢測各組小鼠的空腹動(dòng)態(tài)血糖水平，采用蘇木精-伊紅染色法觀察其胰腺組織形態(tài)學(xué)特征，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測其血清胰島素（INS）、胰島素自身抗體（IAA）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、IL-6、IL-18、C反應(yīng)蛋白（CRP）、瘦素（LP）、脂聯(lián)素（ADPN）含量。結(jié)果：與空白組比較，模型組小鼠胰腺組織中胰島萎縮、邊界模糊，胞漿不豐富且體積變小;其空腹動(dòng)態(tài)血糖水平（給藥后各時(shí)間點(diǎn)）、IAA、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-18、CRP、LP含量均顯著升高，INS、ADPN含量均顯著降低（P<0.01）。與模型組比較，各給藥組小鼠胰腺組織上述癥狀均有所減輕;其空腹動(dòng)態(tài)血糖水平（鹽酸二甲雙胍組給藥后2、4、6周，TFJN各劑量組給藥后4、6周）、IAA、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-18、CRP、LP含量均顯著降低，INS、ADPN含量均顯著升高（P<0.05或P<0.01）。結(jié)論：TFJN可修復(fù)T2DM模型小鼠的受損胰腺組織、降低其血糖水平、提高胰島素敏感性，其作用機(jī)制可能與減少小鼠體內(nèi)炎癥因子的分泌有關(guān)。

關(guān)鍵詞 迎春花;總黃酮;2型糖尿病;血糖;胰島素;炎癥因子;機(jī)制;小鼠

Effects of Total Flavonoids of Jasminum nudiflorum on Pancreatic Islet Function of T2DM Model Mice and Its Possible Mechanism Based on Inflammation Theory

CHEN Xiaomeng1，F(xiàn)AN Tian2，SUN Jun1，MA Peizhi1（1. Dept. of Pharmacy， Henan Provincial Peoples Hospital， Zhengzhou 450003， China; 2. Dept. of Pharmacy， the First Hospital of Henan Provincial Peoples Hospital， Zhengzhou 450003， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To investigate the effects of total flavonoids of Jasminum nudiflorum （TFJN） on pancreatic islet function in type 2 diabetes mellitus （T2DM） model mice and its possible mechanism. METHODS： Totally 10 Kunming mice were included in blank group and given normal diet. Other 75 mice were included in model group and given high-lipid and high-glucose diet for 4 weeks combined with streptozotocin once via sublingual vein to induce T2DM model. After modeling， the mice were randomly divided into model group， metformin hydrochloride group （positive control， 350 mg/kg）， TFJN low-dose， medium-dose and high-dose groups （100， 200， 400 mg/kg， by crude drug）， with 10 mice in each group. Blank group and model group were given constant volume of normal saline intragastrically; administration groups were given relevant medicine intragastrically; once a day， for consecutive 6 weeks. The level of fasting dynamic blood glucose was measured after modeling （before medication） and 2， 4， 6 weeks after medication. The histomorphological characteristics of pancreatic tissue were observed by HE staining. The contents of serum insulin （INS）， insulin cell antibody （IAA）， TNF-α， IL-1β， IL-6， IL-18， CRP， leptin （LP） and adiponectin （ADPN） were measured by ELISA. RESULTS： Compared with blank group， islet atrophy， blurred boundary， insufficient cytoplasm and smaller volume of pancreatic tissue were observed in model group. The fasting dynamic blood glucose level （at different time points after medication）， the contents of IAA， TNF-α， IL-1β， IL-6， IL-18， CRP and LP were increased significantly， while the contents of INS and ADPN were decreased significantly （P<0.01）. Compared with model group， above symptoms of pancreatic tissue in administration groups were relieved， and the fasting dynamic blood glucose level （2， 4， 6 weeks after administration in metform in hydrochloride group， 4， 6 weeks after administration in TFJN groups）， the contents of IAA， TNF-α， IL-1β， IL-6， IL-18， CRP and LP were decreased signifi- cantly， while the contents of INS and ADPN were increased significantly （P<0.05 or P<0.01）. CONCLUSIONS： TFJN can repair the damaged pancreas of mice with T2DM， reduce the level of blood glucose， and improve the sensitivity of the body to insulin， the mechanism of which may be associated with reducing the secretion of inflammatory factors.

KEYWORDS ? Jasminum nudiflorum; Total flavonoids; Type 2 diabetes mellitus; Blood glucose; Insulin; Inflammatory factor; Mechanism; Mice

2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）是臨床上糖尿病發(fā)病率最高的一種類型，以胰島素相對(duì)缺乏且胰腺受損為主要特征[1-2]。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2015年全球T2DM的發(fā)病人數(shù)已達(dá)1.5億人次，病死人數(shù)逐年遞增，預(yù)計(jì)在今后的5～10年內(nèi)發(fā)病人數(shù)將翻倍[3-4]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)在T2DM的發(fā)生過程中發(fā)揮著重要的作用，已成為學(xué)者關(guān)注的焦點(diǎn)之一[5]。2011年，有研究者證實(shí)，T2DM是一種以胰島素抵抗為特征的慢性炎癥性疾病，通過抗炎治療可有效改善T2DM患者的糖代謝紊亂[5]。目前，臨床針對(duì)T2DM的抗炎藥物主要包括非甾體類抗炎藥、白細(xì)胞介素受體拮抗藥及其他靶向制劑等，上述藥物雖已成為T2DM抗炎治療的新手段，且抗炎效果明顯，但存在靶點(diǎn)相對(duì)單一、不良反應(yīng)多等不足[6]。中醫(yī)在治療糖尿病方面遵循整體觀念和辨證論治思想，具有多靶點(diǎn)、多途徑、不良反應(yīng)少的優(yōu)勢，在T2DM抗炎方面的應(yīng)用前景廣闊[7]。中藥黃酮類化合物以其廣泛的藥理活性而備受研究者的關(guān)注，相關(guān)研究指出，該類化合物具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤、抗菌、抗病毒、降血脂、降血壓、護(hù)肝、抗氧化、抗凝血等作用[8]。

迎春花（Jasminum nudiflorum Lindl.）又名金腰帶、黃素馨，為木犀科素馨屬植物，主產(chǎn)于我國西北部及西藏東南部地區(qū)。《中華本草》中記載，該藥具有清熱解毒、活血消腫之功效，主要化學(xué)成分包括裂環(huán)烯醚萜類、黃酮類、花色素類、多糖類、脂肪酸類和揮發(fā)性成分等[9]。其黃酮類化合物含量豐富，提取量（65%乙醇）可達(dá)115.25 mg/g[10]。目前，針對(duì)迎春花的研究主要集中于保護(hù)心血管系統(tǒng)、抗菌及抗病毒、抗腫瘤、抗氧化、清除自由基等方面[11]。本課題組前期采用主要含有黃酮類化合物的迎春花水提液對(duì)T2DM模型小鼠進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)其可明顯降低小鼠血清動(dòng)態(tài)血糖水平，升高血清胰島素（INS）水平。鑒于上述研究，本課題組以迎春花總黃酮（TFJN）為對(duì)象，從炎癥學(xué)說出發(fā)，初步探討其對(duì)T2DM模型小鼠胰島功能的影響及可能的降糖機(jī)制，旨在為TFJN在糖尿病治療方面的應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)，也為迎春花的進(jìn)一步開發(fā)利用提供參考。

1 材料

1.1 儀器

越捷型血糖儀（廣州市中謙醫(yī)療器械有限公司）;EL10A型全自動(dòng)酶標(biāo)儀（山東博科生物產(chǎn)業(yè)有限公司）;LSM700型激光共聚焦顯微鏡（德國Zeiss公司）;TGL-21M型高速冷凍離心機(jī)（上海盧湘儀離心機(jī)儀器有限公司）。

1.2 藥品與試劑

TFJN浸膏[陜西斯諾特生物技術(shù)有限公司;含量：50.8%（即每100 g藥材得TFJN浸膏50.8 g）];鹽酸二甲雙胍片（陽性對(duì)照，天津太平洋制藥有限公司，批號(hào)：20170418，規(guī)格：0.25 g）;鏈脲佐菌素（STZ，美國Sigma公司，批號(hào)：S0130）;生理鹽水（上海亞朔安工業(yè)用品銷售中心，批號(hào)：20160713）;INS、胰島素自身抗體（IAA）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、IL-6、IL-18、C反應(yīng)蛋白（CRP）、瘦素（LP）、脂聯(lián)素（ADPN）試劑盒均購自蘇州卡爾文生物科技有限公司（批號(hào)分別為E20160421A、E20160515A、E20160820A、E20160914A、E20161021A、E20160716A、E20160318A、E20160412A、E20160510A）;蘇木精-伊紅（HE）染色液（北京索萊寶科技有限公司，批號(hào)：G112）;二甲苯、無水乙醇等試劑均為分析純，水為蒸餾水。

1.3 動(dòng)物

SPF級(jí)昆明種小鼠85只[雄性，6周齡，體質(zhì)量220～240 g，動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（魯）20140007]以及普通飼料、高脂高糖飼料（含1.5%膽固醇、0.25%膽酸鈉、10%豬油、5%蔗糖、83.25%普通飼料）均由濟(jì)南朋悅實(shí)驗(yàn)動(dòng)物繁育有限公司提供。

2 方法

2.1 分組、造模與給藥

所有小鼠均適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，隨機(jī)挑選10只作為空白組，以普通飼料喂養(yǎng);其余75只作為造模組，以高脂高糖飼料喂養(yǎng)。喂養(yǎng)4周后，造模組小鼠禁食不禁水一晚，次日單次舌下靜脈注射STZ 75 mg/kg以復(fù)制T2DM模型，空白組小鼠同法單次舌下靜脈注射等體積生理鹽水。1周后，使用血糖儀檢測造模組小鼠空腹動(dòng)態(tài)血糖水平，取該值為16.7～22 mmol/L且伴有多飲、多食、多尿等癥狀（即造模成功）的小鼠50只，隨機(jī)分為模型組、鹽酸二甲雙胍組（陽性對(duì)照，350 mg/kg，以生理鹽水為溶劑;劑量參考本課題組前期預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果并按動(dòng)物體表面積換算而得）以及TFJN低、中、高劑量組（100、200、400 mg/kg，以生藥量計(jì)，以生理鹽水為溶劑;劑量參考本課題組前期預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果并按動(dòng)物體表面積換算而得），每組10只。空白組和模型組小鼠均灌胃等體積生理鹽水，各給藥組小鼠均灌胃相應(yīng)藥物;給藥體積均為2 mL/100 g，每天1次，連續(xù)6周。

2.2 相關(guān)指標(biāo)檢測

分別于造模后（給藥前）以及給藥后第2、4、6周，采用血糖儀檢測各組小鼠的空腹動(dòng)態(tài)血糖水平。末次給藥前，所有小鼠均禁食、不禁水一晚，于次日灌胃生理鹽水或相應(yīng)藥物2 h后，在腹主動(dòng)脈取血適量，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法以全自動(dòng)酶標(biāo)儀檢測其血清INS、IAA、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-18、CRP、LP、ADPN含量，嚴(yán)格按照相應(yīng)試劑盒說明書操作。采血后，處死各組小鼠，摘取其胰腺組織適量，置于10%甲醛溶液中固定48 h以上，脫水，石蠟包埋，切片（厚度約為4～6 μm），行HE染色后，使用激光共聚焦顯微鏡觀察組織病理變化。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以 x±s表示，多組間數(shù)據(jù)比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)或Games-Howell法。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 TFJN對(duì)T2DM模型小鼠空腹動(dòng)態(tài)血糖水平的影響

與空白組比較，模型組小鼠各時(shí)間點(diǎn)空腹動(dòng)態(tài)血糖水平均顯著升高（P<0.01）。與模型組比較，鹽酸二甲雙胍組小鼠給藥后2、4、6周以及TFJN各劑量組小鼠給藥后4、6周空腹動(dòng)態(tài)血糖水平均顯著降低（P<0.05或P<0.01），詳見表1。

3.2 TFJN對(duì)T2DM模型小鼠血清INS、IAA含量的影響

與空白組比較，模型組小鼠血清INS含量顯著降低，IAA含量顯著升高（P<0.01）;與模型組比較，各給藥組小鼠血清INS含量均顯著升高，IAA含量均顯著降低（P<0.05或P<0.01），詳見表2。

3.3 TFJN對(duì)T2DM模型小鼠胰腺組織形態(tài)學(xué)的影響

與空白組比較，模型組小鼠胰腺組織中胰島萎縮、邊界模糊，胞漿不豐富且體積變小;與模型組比較，各給藥組小鼠胰腺組織上述癥狀均有不同程度的改善，胰腺受損情況有所減輕，胰島邊界較清晰，胞漿較豐富，詳見圖1。

3.4 TFJN對(duì)T2DM模型小鼠血清TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-18、CRP含量的影響

與空白組比較，模型組小鼠血清中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-18、CRP含量均顯著升高（P<0.01）;與模型組比較，各給藥組小鼠上述指標(biāo)均顯著降低（P<0.01或P<0.05），詳見表3。

3.5 TFJN對(duì)T2DM模型小鼠血清LP、ADPN含量的影響

與空白組比較，模型組小鼠血清中LP含量顯著升高，ADPN含量顯著降低（P<0.01）;與模型組比較，各給藥組小鼠血清LP含量均顯著降低，ADPN含量均顯著升高（P<0.01或P<0.05），詳見表4。

4 討論

4.1 炎癥反應(yīng)與T2DM的關(guān)聯(lián)

炎癥反應(yīng)在T2DM中的意義已成為眾多學(xué)者關(guān)注的熱點(diǎn)之一，但其導(dǎo)致T2DM發(fā)生的具體機(jī)制尚未完全明確[12]。與感染性或自身免疫性炎癥反應(yīng)相比，T2DM炎癥是一種非特異性、慢性低度的亞臨床炎癥反應(yīng)，且臨床多見部分非特異性炎癥因子水平異常升高的現(xiàn)象。有研究指出，與T2DM相關(guān)的炎癥因子主要包括免疫性反應(yīng)細(xì)胞（如淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞、單核細(xì)胞等）、細(xì)胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6等）和急性反應(yīng)蛋白（如CRP等）[13]。上述炎癥因子與T2DM胰島素抵抗的發(fā)生密切相關(guān)，其作為引發(fā)胰島素抵抗的始動(dòng)因子，可抑制胰島素受體酪氨酸激酶的活性，從而減少胰島素受體底物的合成與表達(dá)，阻止胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生及惡化[14];此外，炎癥因子也可促進(jìn)B淋巴細(xì)胞分化，產(chǎn)生過量的免疫球蛋白G，導(dǎo)致胰島B細(xì)胞凋亡，使胰島素分泌受阻，最終導(dǎo)致T2DM的發(fā)生。由此可見，控制T2DM患者機(jī)體炎癥因子的分泌對(duì)該癥的防治具有極其重要的影響。

4.2 檢測指標(biāo)的選擇及結(jié)果分析

本研究在血糖水平監(jiān)測的基礎(chǔ)上，對(duì)胰島相關(guān)指標(biāo)（INS、IAA）以及炎癥相關(guān)指標(biāo)（TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-18、CRP、LP、ADPN）進(jìn)行了檢測。其中，炎癥因子TNF-α對(duì)機(jī)體胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具有重要的調(diào)節(jié)作用，其可通過與胰島素受體上的絲/蘇氨酸位點(diǎn)結(jié)合來增強(qiáng)底物的磷酸化，從而產(chǎn)生胰島素抵抗[15-16]。IL-1β是由多種細(xì)胞分泌的單核因子，在胰島內(nèi)部主要由巨噬細(xì)胞、胰島B細(xì)胞分泌，該因子的過多分泌可導(dǎo)致胰島B細(xì)胞凋亡[17]。IL-6由脂肪組織分泌，可減少細(xì)胞表面葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的表達(dá)，從而加速胰島素受體底物1的酪氨酸磷酸化，最終誘導(dǎo)胰島素抵抗的發(fā)生[18]。IL-18作為一種促炎細(xì)胞因子，與糖尿病多種并發(fā)癥尤其是糖尿病腎病的發(fā)生密切相關(guān)，其分泌的增加可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，嚴(yán)重?fù)p傷腎小球，同時(shí)可促進(jìn)前列腺素釋放，減弱腎小球?yàn)V過作用，使蛋白漏出增多[19]。有研究證實(shí)，IL-18亦參與了糖尿病微血管病變的整個(gè)過程[20]。CRP是肝臟分泌的一種極性反應(yīng)蛋白，其含量受TNF-α和IL-6的調(diào)控，同時(shí)CRP也可反饋性地刺激單核細(xì)胞釋放上述炎癥因子，刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生單核細(xì)胞趨化蛋白1，增加致炎作用[21]。正常情況下，胰島素可抑制CRP的釋放;但在胰島素抵抗的狀態(tài)下，CRP受到的抑制作用逐漸減弱，導(dǎo)致T2DM患者機(jī)體內(nèi)CRP水平升高[22]。LP和ADPN是脂肪組織特異性分泌的兩種炎癥因子。其中，LP作為蛋白質(zhì)類激素的一種，與胰島素的產(chǎn)生密切相關(guān)，并可在脂肪和胰島B細(xì)胞之間產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，控制胰島素的釋放;同時(shí)，胰島素又可促使機(jī)體釋放更多的LP，兩者形成一個(gè)雙向的反饋環(huán)[23]。ADPN對(duì)胰島細(xì)胞具有調(diào)節(jié)作用，在低血糖狀態(tài)下可對(duì)胰島素的分泌產(chǎn)生抑制作用;相反，當(dāng)機(jī)體處于高血糖狀態(tài)時(shí)，ADPN則可促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌胰島素[24]。

本課題組在前期實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，以T2DM模型小鼠為對(duì)象，基于炎癥學(xué)說初步探討了TFJN對(duì)小鼠胰腺功能的影響及可能機(jī)制。結(jié)果顯示，與空白組比較，模型組小鼠胰島萎縮、邊界模糊，胞漿不豐富且體積變小，其空腹動(dòng)態(tài)血糖水平（給藥后各時(shí)間點(diǎn)）、IAA、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-18、CRP、LP含量均顯著升高，INS、ADPN含量均顯著降低。這提示模型小鼠血糖水平異常，胰腺組織受到損傷，可能與其體內(nèi)炎癥因子分泌異常有關(guān)。經(jīng)藥物干預(yù)后，各給藥組小鼠胰腺受損情況有所減輕，胰島邊界較清晰，其空腹動(dòng)態(tài)血糖水平（鹽酸二甲雙胍組給藥后2、4、6周，TFJN各劑量組給藥后4、6周）、IAA、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-18、CRP、LP含量均顯著降低，INS、ADPN含量均顯著升高。這提示TFJN對(duì)小鼠受損胰腺具有一定的修復(fù)作用，可有效降低其血糖水平和血清IAA含量，提高胰島素敏感性，可能與TFJN可減少T2DM模型小鼠體內(nèi)炎癥因子的表達(dá)有關(guān)。有研究指出，炎癥因子可能通過核因子κB抑制蛋白激酶/核因子κB（IKK/NF-κB）通路、c-Jun氨基末端激酶（JNK）通路、細(xì)胞因子信號(hào)抑制物（SOCS）通路等來阻滯胰島素信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而引發(fā)胰島素抵抗[25]，但TFJN是通過何種通路來發(fā)揮上述作用的仍有待后續(xù)研究予以確證。

綜上所述，TFJN可修復(fù)T2DM模型小鼠的受損胰腺組織，降低其血糖水平，提高胰島素敏感性，其作用機(jī)制可能與減少小鼠體內(nèi)炎癥因子的分泌有關(guān)。本研究雖為中藥治療T2DM提供了新的思路，但具體機(jī)制仍有待從分子或基因水平進(jìn)行深入探討。

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（收稿日期：2019-03-28 修回日期：2019-08-26）

（編輯：張?jiān)拢?/p>