趙猛 孫娟 褚璇

摘要：目的? 探討苯扎貝特對2型糖尿病合并高甘油三酯血癥患者降低血脂，同時改善胰島素敏感性的影響及作用機(jī)制。方法選取我院2016年12月～2018年2月收治的符合入選標(biāo)準(zhǔn)2型糖尿病合并高甘油三酯血癥患者56例，隨機(jī)分為A組（n=29）和B組（n=27）。兩組均使用苯扎貝特及非諾貝特降脂治療，其他常規(guī)服用藥物不變。A組：治療順序?yàn)楸皆愄?非諾貝特，療程各1個月，期間清洗期為1周;B組：治療順序?yàn)榉侵Z貝特+苯扎貝特，療程各1個月，期間清洗期為1周。監(jiān)測兩組患者實(shí)驗(yàn)前、第一階段及第二階段的甘油三酯（TG）、膽固醇、空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹胰島素（FINS），并計算胰島素敏感指數(shù)（IsI）。結(jié)果? 兩組患者實(shí)驗(yàn)前、第一階段和第二階段的TG和膽固醇水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組實(shí)驗(yàn)前和第一階段的FBG、HbA1c及IsI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;B組第二階段的FBG高于A組[（6.73±0.28）mmol/L vs （6.52±0.51）mmol/L]，HbA1c和IsI均低于A組[（6.54±0.32）% vs （6.76±0.71）%，（-4.19±0.34）vs（-4.13±0.28）]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論? 苯扎貝特可改善血脂，調(diào)節(jié)糖代謝，降低2型糖尿病患者血糖，并能改善胰島β細(xì)胞分泌功能，提高機(jī)體胰島素敏感性。

關(guān)鍵詞：2型糖尿病;高甘油三酯血癥;苯扎貝特;非諾貝特;胰島素抵抗

Abstract：Objective? To investigate the effect and mechanism of bezafibrate on reducing blood lipids and improving insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with hypertriglyceridemia.Methods? A total of 56 patients with type 2 diabetes mellitus complicated with hypertriglyceridemia who were admitted to our hospital from December 2015 to February 2018 were randomly divided into group A （n=29） and group B （n=27）.Both groups were treated with bezafibrate and fenofibrate lipid-lowering drugs， and other conventional drugs were unchanged. Group A： The order of treatment was bezafibrate + fenofibrate， the time course was 1 month， and the cleaning period was 1 week; Group B： the treatment order was fenofibrate + bezafibrate， and the time course was 1 month.The period of cleaning is 1 week. Triglyceride （TG）， cholesterol， fasting blood glucose （FBG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， fasting insulin （FINS）， and insulin sensitivity index （IsI） were calculated before， during the first and second phases of the two groups.Results? There were no significant differences in TG and cholesterol levels between the two groups before， during the first and second phases （P>0.05）. There was no significant difference in FBG， HbA1c and IsI between the two groups before and after the experiment （P>0.05）. The FBG in the second stage of group B was higher than that in group A [（6.73±0.28） mmol/L vs （6.52±0.51）mmol/L]， HbA1c and IsI were lower than group A [（6.54±0.32）% vs （6.76±0.71）%， （-4.19±0.34） vs （-4.13±0.28）]， the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion? Bezafibrate can improve blood lipids， regulate glucose metabolism， reduce blood sugar in patients with type 2 diabetes， improve the secretion function of islet β cells， and improve insulin sensitivity.

Key words：Type 2 diabetes;Hypertriglyceridemia;Bezafibrate;Fenofibrate;Insulin resistance

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）和胰島素抵抗（insulin resistance，IR）有著十分重要的關(guān)系，而且IR常與肥胖、血糖、血脂代謝異常并存。脂代謝紊亂參與了從糖尿病的發(fā)生到慢性并發(fā)癥發(fā)展的全過程，其中，高甘油三酯血癥在2型糖尿病中普遍存在。苯扎貝特是目前臨床上常用的一種貝特類降脂藥物，作為非選擇PPAR激動劑，同時對糖脂代謝進(jìn)行雙重干預(yù)，既能積極控制脂代謝紊亂，還可能通過改善胰島素抵抗延緩糖尿病發(fā)展。本文通過苯扎貝特及非諾貝特干預(yù)2型糖尿病合并高脂血癥的隨機(jī)、交叉研究，旨在明確其改善2型糖尿病胰島素敏感性的影響，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 選取徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院2015年12月～2018年2月收治的2型糖尿?。ú皇褂靡葝u素增敏劑降糖患者）高甘油三酯血癥62例，依據(jù)血脂水平均衡隨機(jī)化進(jìn)入A或B組，其中A組31例，B組31例，進(jìn)行2×2交叉試驗(yàn)，剔除中途退出試驗(yàn)病例，完成全部試驗(yàn)病例共56例，其中A組29例，B組27例。A組：男19例，女10例;年齡30～60歲，平均年齡（48.52±4.51）歲。B組：男16例，女11例;年齡30～60歲，平均年齡（48.36±4.82）歲。兩組性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)? ①年齡>18歲，性別不限，依從性較好的患者;②診斷2型糖尿病合并血脂異常血癥;③患者病情允許口服藥且患者能口服藥物;④經(jīng)病史詢問、體格檢查、血尿常規(guī)、肝功能、腎功能、脂代謝和糖代謝指標(biāo)檢查，符合HTG診斷標(biāo)準(zhǔn)，即血清TG>3.0 mmol/L，伴或不伴HDL-C降低（<1.00 mmol/L）。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)? ①慢性心力衰竭、嚴(yán)重心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重感染、嚴(yán)重肝腎疾病、惡性腫瘤、近期手術(shù)、外傷者;②糖尿病、近3個月內(nèi)接受調(diào)脂、胰島素增敏劑、B受體阻滯劑治療的患者。

1.3方法? 試驗(yàn)前，所有患者停用正服用的降血脂藥物2周（清洗期），其他常規(guī)服用藥物不變。

1.3.1 A組? ①第一階段：口服苯扎貝特（江蘇天士力藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號201611171）600 mg/d，分3次口服，療程1個月，之后進(jìn)入清洗期（1周）;②第二階段：口服非諾貝特（法國利博福尼，批號170201），200 mg/次，1次/d，療程1個月。

1.3.2 B組? ①第一階段：口服非諾貝特，200 mg/次，1次/d，療程1個月之后進(jìn)入清洗期（1周）;②第二階段：，口服苯扎貝特，600 mg/d，分3次口服，療程1個月。

1.4觀察指標(biāo)? 監(jiān)測兩組患者實(shí)驗(yàn)前、第一階段及第二階段的甘油三酯（TG）、膽固醇、空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹胰島素（FINS），并計算胰島素敏感指數(shù)（IsI）。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法? 采用SPSS 11.0軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組血脂情況比較? 兩組患者實(shí)驗(yàn)前、第一階段和第二階段的TG和膽固醇水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2兩組FBG、HbA1c及IsI比較? 兩組實(shí)驗(yàn)前和第一階段的FBG、HbA1c及IsI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;B組第二階段的FBG高于A組，HbA1c 和IsI低于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

3討論

根據(jù)美國膽固醇計劃標(biāo)準(zhǔn)：40%以上的2型糖尿病患者伴有血脂異常，而與非糖尿患者相比，TG明顯升高，HDL明顯降低[1]。研究認(rèn)為[2，3]，血TG水平增高常常是IR的早期表現(xiàn)，IR及胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性衰竭是2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展中最重要的兩個病理生理機(jī)制。IR又稱胰島素敏感性下降，是2型糖尿病發(fā)病的重要原因[4]，通常指胰島素敏感組織和細(xì)胞，如肝、骨骼肌、脂肪等受胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和利用效能減低的一種病理生理狀態(tài)。即正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)[5，6]，其作為代謝紊亂的核心，與脂肪堆積、新陳代謝、內(nèi)分泌和親炎癥改變相關(guān)[7，8]。2型糖尿病合并脂代謝異常臨床較為常見，因此控制血糖同時調(diào)整血脂異常同樣至關(guān)重要。

貝特類藥物是苯氧芳酸類調(diào)脂藥，主要是過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）的合成激動藥，是針對多種脂質(zhì)代謝異常危險因素的強(qiáng)有力的全面調(diào)脂藥，能夠增高脂蛋白酶和肝酶活性，促進(jìn)低密度脂蛋白的分解代謝，降低TG水平[9，10]。本研究入選對象均為2型糖尿病合并高甘油三酯血癥患者，HbA1c及血脂控制均未達(dá)標(biāo)，考慮其存在IR，給予苯扎貝特及非諾貝特治療后，TG、膽固醇、FBG、HbA1c水平下降，IsI升高，說明苯扎貝特及非諾貝特不僅可以改善血脂，還可以解除胰島β細(xì)胞的脂毒性，恢復(fù)胰島β細(xì)胞對葡萄糖的快速反應(yīng)，改善患者對胰島素的敏感性，從而有效控制血糖[11，12]。

本次研究結(jié)果顯示，兩組患者實(shí)驗(yàn)前、第一階段和第二階段的TG和膽固醇水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組實(shí)驗(yàn)前和第一階段的FBG、HbA1c及IsI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;B組第二階段的FBG高于A組[（6.73±0.28）mmol/L vs （6.52±0.51）mmol/L]，HbA1c和IsI均低于A組[（6.54±0.32）% vs（6.76±0.71）%，（-4.19±0.34）vs（-4.13±0.28）]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。說明苯扎貝特在降低HbA1c、血糖和提高胰島素敏感性方面優(yōu)于非諾貝特，其機(jī)制為苯扎貝特作為氯貝丁酸衍生物類降脂藥物，通過激活過氧化物酶增殖體-α（PPARα），激活RCT，增加HDL的動力學(xué)作用，升高HDL;降低糖尿病患者TG水平，改善脂質(zhì)代謝紊亂。其降脂同時亦可選擇性激動過氧化物酶體增殖激活受體γ（PPARγ），其可通過激活PPARγ核受體增強(qiáng)脂肪、肌肉、肝臟等組織對胰島素的敏感性，降低糖異生，提高外周靶器官對葡萄糖的利用，改善機(jī)體糖代謝[13]。

綜上所述，苯扎貝特不僅可改善血脂，而且在提高胰島素敏感性，改善糖代謝及胰島素抵抗，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，延緩糖尿病進(jìn)程方面明顯優(yōu)于其他貝特類降脂藥物，為臨床治療2型糖尿病合并高脂血癥提供優(yōu)先選擇方案。

參考文獻(xiàn)：

[1]Nelson AJ，Rochelau SK，Nicholls SJ.Managing Dyslipidemia in Type 2 Diabetes[J].Endocrinol Metab Clin Norrth Am，2018，47（1）：153-173.

[2]Baez-Duarte BG，Zamora-Gínez I，González-Duarte R，et al.Triglyceride/high-density lipoprotein cholesterol （TG/HDL-C） index as a reference criterion of risk for metabolic syndrome（MetS） and low insulin sensitivity in apparetly healthy subjects[J].Gac Med Mex，2017，153（2）：152-158.

[3]Petrie JR，Guzik TJ，Touyz RM.Diabetes，Hypertension，and Cardiovascular Disease：Clinical Insights and Vascular Mechanisms[J].Can J Cardiol，2018，34（5）：575-584.

[4]Stinchcombe TE，Socinki? MA.Treatment? paradigms for advanced stage nonsmall cell lung cancer in the era of multiple lines of therapy[J].J Thoracic? Oncol，2009，4（2）：243-250.

[5]Kent BD，Mcnicholas WT，Ryan S.Insuiin resistance，glucose intolerance and diabetes mellitus in obstructive sleep apnoea[J].J Thorac Dis，2015，7（8）：1343-1357.

[6]Hardie DG.Keeping the home fires burning：AMP-activated protein kinase[J].J R Soc Interface，2018，15（138）：20170774.

[7]Greco C，Spallone V.Obstructive sleep Apnoea syndrome and Diabetes.Fortuitous Association or Interaction？[J].Curr Diabetes Rev，2015，12（2）：129-155.

[8]Ceccato F，Bernkopf E，Scaroni C.Sleep apnea syndrome in endocrine clinics[J].Journal of Endocrinological Investigation，2015，38（8）：827-834.

[9]Wu L，Parhofer KG.Diabetic dysljpidemia[J].MetaboIism，2014，63（12）：1469-1479.

[10]Wang T，Xu Y，Xu M，et al.Awareness，treatment and control of cardiometabolic disorders in Chinese adults with diabetes：anational representative population study[J].Cardiovasc Diabetol，2015（14）：28.

[11]李菁爽，張立海，王躍生，等.羅格列酮對初發(fā)2型糖尿病患者血糖、炎癥因子和胰島素抵抗的影響機(jī)制研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2013，10（8）：19-21.

[12]劉小翠，潘海林.二甲雙胍聯(lián)合羅格列酮治療肥胖2型糖尿病患者糖脂代謝及胰島素抵抗的影響[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2010，27（3）：434-436.

[13]曲穎，張純利，胡文娟，等.西格列汀、羅格列酮分別聯(lián)合二甲雙胍治療老年2型糖尿病的療效觀察[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2013，12（21）：4077-4080.

收稿日期：2019-4-3;修回日期：2019-5-6

編輯/楊倩