楊 青，區(qū)曉敏，胡超蘇

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

鼻咽癌是常見的頭頸部惡性腫瘤之一，其發(fā)病率具有明顯的地域分布，在中國東南部尤其普遍［1］。放射治療是鼻咽癌的首選治療方法。雖然基于放療的多學(xué)科綜合治療取得了良好效果，但局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍較常見［2］，并且復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較差。目前，鼻咽癌的預(yù)后主要取決于TNM分期系統(tǒng)［3］，但相同TNM分期的鼻咽癌患者臨床結(jié)局常常不同，具有明顯的臨床異質(zhì)性。可能的解釋是TNM分期主要基于解剖學(xué)基礎(chǔ)，并不反映腫瘤生物學(xué)異質(zhì)性［4,5］。因此，探索可以改善鼻咽癌預(yù)后預(yù)測的生物標(biāo)志物顯得尤為重要。

越來越多的研究表明，炎癥在腫瘤的發(fā)展、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中起著重要作用［6］。幾種炎癥生物標(biāo)志物如中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（neutrophilto-lymphocyte ratio，NLR）、淋巴細(xì)胞-單核細(xì)胞比值（lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）等被識(shí)別為多種實(shí)體腫瘤的預(yù)后指標(biāo)［7-9］。血小板-淋巴細(xì)胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）作為炎癥標(biāo)志物的一種，也被證實(shí)是各種類型癌癥的預(yù)后標(biāo)志物［10］。NLR、LMR、CRP和PLR等易于獲得、檢測費(fèi)用便宜且在日常臨床診療中常規(guī)測量，可以很容易地應(yīng)用于日常工作。迄今為止，一些文獻(xiàn)已研究了治療前PLR與鼻咽癌的預(yù)后關(guān)聯(lián)，但這些研究的結(jié)果并不一致。因此，我們進(jìn)行了這項(xiàng)Meta分析，以評(píng)估治療前PLR在鼻咽癌中的預(yù)后價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 搜索策略

這項(xiàng)Meta分析根據(jù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析的首選報(bào)告項(xiàng)目指南進(jìn)行［11］。使用PubMed、Web of Science和Scopus數(shù)據(jù)庫對(duì)2018年12月之前發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行全面檢索。搜索術(shù)語包括platelet lymphocyte ratio or PLR、nasopharyngeal carcinoma or NPC和prognosis or predict。手動(dòng)搜索檢索所得文章中參考文獻(xiàn)的相關(guān)研究。

1.2 研究選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①鼻咽癌患者經(jīng)組織病理學(xué)診斷；② 評(píng)估了PLR與總生存期（overall survival，OS）、無進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）、疾病特異性生存（diseasespecific survival，DSS）、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期（distant metastasis-free survival，DMFS）相關(guān)聯(lián)的研究；③研究提供了足夠的信息計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）和95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：①無原始數(shù)據(jù)的信件、案例報(bào)告和會(huì)議摘要；② 研究未提供足夠數(shù)據(jù)計(jì)算HR和95% CI；③重疊或重復(fù)數(shù)據(jù)；④ 非人類研究和非英語語言研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取

所有潛在文獻(xiàn)均由2名研究者獨(dú)立納入或排除。任何分歧已由共同作者之間討論解決。每項(xiàng)研究記錄下列數(shù)據(jù)：第一作者姓名、出版年份、研究所在國家、中位年齡、研究評(píng)估的臨床終點(diǎn)、腫瘤分期、治療方法、患者人數(shù)、PLR的截?cái)嘀?；以及OS、PFS、DSS和DMFS的HR、95% CI、P值。OS被定義為從診斷到任何原因引起死亡或最后一次隨訪的持續(xù)時(shí)間；PFS被定義為從診斷到局部復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移或最后一次隨訪的持續(xù)時(shí)間；DSS被定義為從明確診斷起，未因鼻咽癌死亡患者所占百分比；DMFS被定義為從診斷到轉(zhuǎn)移或最后一次隨訪的持續(xù)時(shí)間。各臨床終點(diǎn)的定義與所納入研究定義一致。紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）用于評(píng)估納入研究的質(zhì)量［12］，得分為6分或更高的研究被認(rèn)為是高質(zhì)量的研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

這項(xiàng)Meta分析的主要結(jié)果由Review Manager Version 5.3軟件分析。使用HR及相應(yīng)的95% CI或P值評(píng)估預(yù)后結(jié)果，主要預(yù)后結(jié)果是OS。應(yīng)用Cochran的Q檢驗(yàn)和HigginsI2來評(píng)估納入研究中的異質(zhì)性，若P≥0.1，I2≤50%，表明研究間存在異質(zhì)性可能性較小，選用固定效應(yīng)模型（fixed-effects model）；若P＜0.1，I2＞50%，表明研究間存在較高異質(zhì)性，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型（random-effects model）。使用Begg漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。進(jìn)行靈敏度分析評(píng)估排除每項(xiàng)研究時(shí)結(jié)果的穩(wěn)定性。針對(duì)疾病階段、PLR截?cái)嘀?、樣本量和NOS評(píng)分進(jìn)行OS亞組分析。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均為雙側(cè)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 搜索結(jié)果

初步搜索得到61篇潛在文章，排除24篇重復(fù)文章后，有37篇研究可能符合條件。其中22篇文章通過標(biāo)題和摘要排除，余下15篇文章的全文按照納入和排除進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估，最后，包括4 655例患者的10項(xiàng)研究被納入這項(xiàng)Meta分析［13-22］。納入研究的選擇過程的流程圖見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig.1 Flow diagram of study selection process

2.2 納入研究的特征

表1顯示了納入研究的特征。所有研究為2015年以后發(fā)表。每項(xiàng)研究的患者人數(shù)從148到1 261不等。10項(xiàng)研究均來自中國，HR和95% CI可直接從研究中提取。PLR截?cái)嘀捣秶鸀?12.0～193.6，我們將它們分為兩個(gè)子組：≥152和＜152。有7項(xiàng)研究的臨床終點(diǎn)包括OS［13-15，17-18，20，22］，3項(xiàng)研究臨床終點(diǎn)包括PFS［14-16］，3項(xiàng)研究臨床終點(diǎn)包括DMFS［13，16，21］，2項(xiàng)研究臨床終點(diǎn)包括DSS［13，19］。7項(xiàng)研究為無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［13-15，17，19-21］、1項(xiàng)研究為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［18］、2項(xiàng)研究包括所有分期［16，22］。總體NOS評(píng)分為6～7分。

2.3 PLR在鼻咽癌患者中對(duì)于OS的預(yù)測價(jià)值

用于二分法的PLR的截?cái)嘀捣秶鸀?12.0～193.6（中位數(shù)為152）。7項(xiàng)研究報(bào)道了OS的HR及95% CI［13-15，17-18，20，22］，其中3項(xiàng)研究［17-18，20］報(bào)道PLR與鼻咽癌OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。圖2為包括29 91例患者的7項(xiàng)研究的匯總分析，鑒于各研究間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，I2=0%），使用固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明，PLR與鼻咽癌患者預(yù)后之間存在顯著相關(guān)性，治療前PLR升高與較差OS有關(guān)（HR=1.92，95% CI：1.73～2.14，P＜0.05）。考慮到可能存在的臨床異質(zhì)性，我們根據(jù)有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、截?cái)嘀?、樣本量、NOS評(píng)分等進(jìn)行亞組分析。PLR在亞組之間對(duì)OS的影響如表2所示。當(dāng)按有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移進(jìn)行分層時(shí)，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移亞組的匯總HR為1.74，95% CI為1.41～2.15，所有分期亞組的HR為2.00，95% CI為1.77～2.27，單純遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移亞組HR為1.62，95% CI為0.87～3.01。然而，具有所有分期及單純遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的亞組均只分別包括一篇文章，相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)效能可能不足。因而亞組分析的結(jié)果可知，治療前PLR升高在無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移亞組可以預(yù)測較差OS（HR=1.74，95% CI：1.41～2.15）。當(dāng)根據(jù)PLR截?cái)嘀档闹形粩?shù)152進(jìn)行亞組分析時(shí)，匯總估計(jì)值保持相似（PLR＜152亞組匯總HR=1.93，95% CI：1.72～2.16，P＜0.01；PLR≥152亞組匯總HR=1.88，95%CI：1.41～2.50，P＜0.000 1），表明PLR是鼻咽癌患者OS的穩(wěn)定預(yù)后生物標(biāo)志物。此外，樣本量（≥300或＜300）和NOS評(píng)分（7分或6分）的亞組分析表明樣本量和NOS評(píng)分的差異不影響PLR與OS的關(guān)系（P＜0.05）。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Characteristics of the included studies

圖2 PLR對(duì)于OS匯總HR的森林圖Fig.2 Forest plot showing hazard ratios for OS for platelet-to-lymphocyte ratio (PLR)

表2 PLR在亞組之間對(duì)OS的影響Tab.2 Effect of PLR on OS between subgroup

2.4 PLR在鼻咽癌患者中對(duì)于PFS、DSS、DMFS的預(yù)測價(jià)值

圖3A～C分別顯示了PFS、DSS、DMFS的森林圖。包括925例患者的3項(xiàng)研究［14-16］報(bào)告了PLR和PFS在鼻咽癌中的關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)（HR=1.56，95% CI：1.19～2.06，P=0.002）；研究間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.24，I2=29%），選用固定效應(yīng)模型。包括1 510例患者的2項(xiàng)研究［13，19］報(bào)告了可提取DSS數(shù)據(jù)，匯總（HR=1.65，95%CI：1.19～2.27，P=0.002）；兩項(xiàng)研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.27，I2=18%），使用固定效應(yīng)模型。納入2 676例患者的3項(xiàng)研究［13，16，21］報(bào)告了DMFS的相關(guān)數(shù)據(jù)（HR=1.69，95% CI：0.97～2.96，P=0.06）；鑒于研究間存在明顯異質(zhì)性（P=0.05，I2=66%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。由此可見，治療前PLR升高可以預(yù)測鼻咽癌患者較差的PFS及DSS，對(duì)DMFS則沒有預(yù)測作用。

2.5 敏感性分析和發(fā)表偏倚

為了評(píng)估單個(gè)研究對(duì)總體估計(jì)的影響，我們進(jìn)行了敏感性分析。排除每個(gè)單獨(dú)研究以估計(jì)個(gè)體數(shù)據(jù)對(duì)OS的匯總HR的影響。結(jié)果顯示，當(dāng)排除每個(gè)單獨(dú)研究時(shí)，沒有研究對(duì)觀察到的匯總HR有顯著影響，表明這項(xiàng)Meta分析結(jié)果的穩(wěn)健性。使用Begg漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。圖4顯示OS的HR漏斗圖，該圖沒有顯示明顯的不對(duì)稱性，表明所納入的研究沒有明顯發(fā)表偏倚。對(duì)于PFS、DSS及DMFS，每個(gè)結(jié)果納入的研究數(shù)量較少，因而未顯示相應(yīng)的漏斗圖。

圖3 匯總HR的森林圖Fig.3 HR forest plot

圖4 PLR對(duì)于OS的HR漏斗圖Fig.4 Funnel plot of HR for platelet-to-lymphocyte ratio to overall survival

3 討 論

這項(xiàng)Meta分析中，我們匯總了10項(xiàng)涉及4 655例患者的研究，這些研究調(diào)查了治療前PLR對(duì)鼻咽癌患者生存的預(yù)后價(jià)值，結(jié)果顯示，治療前PLR升高與鼻咽癌患者較差的OS、PFS、DSS相關(guān)，但與DMFS無顯著相關(guān)性。我們還進(jìn)行了亞組分析，按有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、PLR截?cái)嘀?、樣本量和NOS評(píng)分進(jìn)行分層。結(jié)果表明，治療前PLR升高在無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移亞組也可預(yù)測較差OS；另外，按PLR截?cái)嘀怠颖玖考癗OS評(píng)分進(jìn)行分層的亞組分析結(jié)果與整體分析結(jié)果保持一致，這進(jìn)一步驗(yàn)證了PLR對(duì)鼻咽癌患者生存的預(yù)后價(jià)值，表明PLR是鼻咽癌預(yù)后的可靠生物標(biāo)志物。

越來越多的證據(jù)表明炎癥在腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中起著重要作用，血小板和淋巴細(xì)胞是炎癥反應(yīng)的一部分。血小板是源自造血干細(xì)胞的細(xì)胞碎片。當(dāng)組織受損時(shí)，血液循環(huán)中的血小板通過聚集和與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用而使血液凝固。除了具有調(diào)節(jié)止血作用，血小板也是炎癥反應(yīng)標(biāo)志的一種。血小板作為炎癥反應(yīng)的參與者，可以保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞介導(dǎo)的裂解，從而支持腫瘤轉(zhuǎn)移［23］。最近的研究也表明，血小板可以介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞生長、傳播和血管生成［24］和腫瘤細(xì)胞的接觸及血小板和腫瘤細(xì)胞的接觸協(xié)同激活腫瘤細(xì)胞中的TGF-β/Smad和NF-κB途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)［25］。另一方面，淋巴細(xì)胞在抑制腫瘤細(xì)胞增殖和遷移中扮演重要作用［26］。腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（tumorinfiltrating lymphocyte，TIL）是抗腫瘤免疫微環(huán)境的重要組成部分，并參與腫瘤進(jìn)展［27-28］。腫瘤浸潤性CD8+和CD4+T淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞毒性、細(xì)胞死亡，并在抗腫瘤免疫反應(yīng)中抑制腫瘤細(xì)胞增殖和遷移［29-30］。相反，低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可能導(dǎo)致免疫應(yīng)答不足，從而導(dǎo)致多種腫瘤較差的存活率［31］。因此，PLR可以代表促腫瘤反應(yīng)和抗腫瘤免疫功能之間的平衡。已有較多Meta分析表明，PLR對(duì)多種癌癥具有預(yù)后價(jià)值，包括非小細(xì)胞肺癌［32］、食管癌［33］、結(jié)直腸癌［34］、胰腺癌［35］等。我們進(jìn)行的這項(xiàng)Meta分析得到的結(jié)果與先前關(guān)于PLR和其他部位癌癥預(yù)后價(jià)值的報(bào)道一致，表明治療前PLR是鼻咽癌預(yù)后的有希望的生物標(biāo)志物。此外，PLR可在日常臨床實(shí)踐的常規(guī)血液檢測中進(jìn)行測量，易于測量且成本低，重復(fù)性好，適用性強(qiáng)。

據(jù)我們所知，這是首次系統(tǒng)性地探討PLR在鼻咽癌中預(yù)后價(jià)值的Meta分析文章，匯總了包括4 655例患者的10項(xiàng)研究，結(jié)論令人信服。盡管如此，這項(xiàng)研究也存在一些局限性。首先，所納入的研究均為回顧性研究，可能會(huì)存在選擇偏倚、回憶偏倚和其他偏倚。其次，納入研究中的所有患者均來自中國，其他地區(qū)（如東南亞）的患者均未包括在內(nèi)，因此在對(duì)其他地區(qū)患者進(jìn)行推斷時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎解釋我們的結(jié)果。第三，PLR的截?cái)嘀翟诟鱾€(gè)研究中不一致，這可能導(dǎo)致異質(zhì)性。由于研究數(shù)量有限，我們反沒有進(jìn)行Meta回歸分析來研究截?cái)嘀蹬cPLR效應(yīng)之間的關(guān)系。在這項(xiàng)Meta分析中，我們使用了PLR截?cái)嘀档闹形粩?shù)進(jìn)行分層。第四，一些研究除了涉及PLR，還涉及其他炎癥標(biāo)志物，這可能導(dǎo)致低估PLR。此外，對(duì)PFS、DMFS、DSS進(jìn)行匯總HR時(shí)，納入的研究數(shù)分別只有3篇、3篇和2篇，因此需要更多研究予以支持和補(bǔ)充。

綜上所述，這項(xiàng)Meta分析證實(shí)，升高的治療前PLR與鼻咽癌患者預(yù)后不良有關(guān)。因此，PLR可望成為預(yù)測鼻咽癌患者預(yù)后的生物標(biāo)志物。