馬小開(kāi)，黃建康，朱 博，彭德峰，周 銳，王圣應(yīng)

1.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院甲乳外科一病區(qū)，安徽 蚌埠 233000；2.中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院西區(qū)，安徽省腫瘤醫(yī)院頭頸腫瘤外科，乳腺診治中心，安徽 合肥 230000

近年來(lái)，甲狀腺癌的發(fā)病率上升速度快，成為內(nèi)分泌外科領(lǐng)域頗受關(guān)注的疾病之一。甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）是指最大直徑≤1.0 cm的甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC），有研究報(bào)道［1］PTMC占新發(fā)PTC近50%，雖然PTMC的發(fā)病率不斷增加，但其相關(guān)的致死率沒(méi)有相應(yīng)增加，因此國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家紛紛提出甲狀腺癌存在“過(guò)度診斷”及“過(guò)度治療”的問(wèn)題［2-4］，也給廣大甲狀腺外科工作者提出挑戰(zhàn)。本文回顧性分析了228例PTMC患者資料，總結(jié)PTMC的臨床病理學(xué)特征及相關(guān)危險(xiǎn)因素，以期為臨床診治PTMC制定更加精準(zhǔn)合理的方案，減少“過(guò)度診斷”及“過(guò)度治療”問(wèn)題。

1 資料和方法

1.1 病歷資料

收集蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2015年1月—2017年12月間行手術(shù)治療的PTMC患者的臨床病理學(xué)資料，共228例，其中男性45例（19.7%），女性183例（80.3%），男女比例約1∶4，就診時(shí)年齡21～76歲，中位年齡45歲，其中年齡＜45歲患者110例，≥45歲患者118例。

1.2 方法

納入標(biāo)準(zhǔn)：①初次手術(shù)；② 不合并其他非甲狀腺惡性腫瘤；③病理學(xué)類(lèi)型為PTMC；④ 行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃和（或）頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃，且具有完整的臨床及病理學(xué)資料。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非首次甲狀腺手術(shù)；② 合并其他器官惡性腫瘤或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③病理學(xué)類(lèi)型為非PTC；④ 臨床病理學(xué)資料不完整。

觀察指標(biāo)包括：患者性別、年齡、腫瘤大小、病灶的數(shù)目、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、手術(shù)方式、合并其他甲狀腺疾病情況、甲狀腺功能、超聲報(bào)告、生化指標(biāo)。頸部淋巴結(jié)評(píng)估方法：彩色多普勒超聲。

手術(shù)方式參考中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)甲狀腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)制定的《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2016版）》［5］，原發(fā)灶的處理：①單側(cè)腺葉+峽部切除86例；② 甲狀腺全切67例；③患側(cè)腺葉+峽部+對(duì)側(cè)近全切除75例。淋巴結(jié)處理：①臨床頸部淋巴結(jié)陰性（cN0期）患者均行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃；② 臨床同側(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)陽(yáng)性（cN1b期）患者行中央?yún)^(qū)+頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃28例。關(guān)于多灶性微小乳頭狀癌，按照病灶中最大直徑者作為腫瘤大小進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本組研究采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，危險(xiǎn)因素采用二分類(lèi)logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PTMC患者發(fā)病率

分析2015—2017年在蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院就診并診斷為PTC患者的臨床資料。2015年診斷PTC患者287例，其中PTMC患者83例，占28.9%；2016年診斷PTC患者302例，其中PTMC患者94例，占31.1%；2017年診斷PTC患者483例，其中PTMC患者189例，占39.1%。3年期間，蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的PTMC患者呈逐年上升趨勢(shì)（P＜0.01，表1）。

表1 PTMC發(fā)病情況分析Tab.1 Analysis of the incidence of PTMC

2.2 超聲診斷結(jié)果

與術(shù)后病理學(xué)診斷比較，超聲診斷PTMC的靈敏度為91.23%（208/228），其中低回聲結(jié)節(jié)、結(jié)節(jié)內(nèi)或周邊血流信號(hào)豐富及結(jié)節(jié)內(nèi)點(diǎn)狀強(qiáng)回聲為PTMC的特點(diǎn)；在評(píng)估頸部淋巴結(jié)受累狀態(tài)方面靈敏度為40.37%（44/109），特異度為93.28%（111/119），其中頸部淋巴結(jié)橫/長(zhǎng)徑＞1/2，皮髓質(zhì)分界不清或髓質(zhì)結(jié)構(gòu)消失，與原發(fā)灶相似的微小鈣化或囊性變是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

甲狀腺功能：T3增高者2例，降低者1例；T4增高者2例，降低者1例；促甲狀腺激素（thyroidstimulating hormone，TSH）增高者9例，降低者13例；抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroglobulin antibody，TGAB）增高者33例；甲狀腺微粒體抗體（thyroid microsomal antibody，TMAB）增高者35例。

生化指標(biāo)：總膽固醇增高者40例，甘油三酯增高者62例，高密度脂蛋白增高者10例，降低75例，低密度脂蛋白增高39例，降低1例。

2.4 原發(fā)病灶情況

本組228例患者均為PTC，其中腫瘤最大徑≤5 mm者57例，最大徑＞5 mm者171例；單發(fā)病灶180例，多發(fā)病灶48例（其中2個(gè)病灶35例，3個(gè)病灶5例，4個(gè)以上病灶8例）；腫瘤位于左側(cè)92例，位于右側(cè)97例，雙側(cè)39例；合并淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎患者24例，合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者10例，合并甲狀腺腺瘤6例，合并對(duì)側(cè)PTC患者35例（不含雙側(cè)PTMC）。

2.5 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況

228例患者中，109例發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)和（或）頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（47.81%），中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例為47.4%（108/228）；側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例為9.2%（21/228），其中1例患者側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但無(wú)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其余20例患者均為中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移同時(shí)伴有側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；淋巴結(jié)清掃數(shù)目為1～49枚，共1 476枚淋巴結(jié)，平均6.5枚；轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目1～18枚不等，共397枚淋巴結(jié)，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)占所有清掃淋巴結(jié)的26.90%。

2.6 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素分析

發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者共109例，其中男性29例，女性80例；就診時(shí)年齡＜45歲患者66例，≥45歲患者43例；腫瘤最大徑≤4 mm者10例，最大徑＞4 mm者99例；單發(fā)病灶者73例，多發(fā)病灶者36例；腫瘤位于左側(cè)者41例，右側(cè)者50例，雙側(cè)者18例；單因素分析結(jié)果顯示，患者性別、年齡、腫瘤最大徑及原發(fā)灶數(shù)目與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)（P＜0.05），合并對(duì)側(cè)甲狀腺癌（不含雙側(cè)PTMC）及慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2），二元logistic多因素分析結(jié)果提示男性患者、年齡＜45歲、腫瘤最大徑＞4 mm及多中心病灶是PTMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05，表3）。

表2 PTMC患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素相關(guān)性分析Tab.2 Risk factors for cervical lymph node metastasis in PTMC

表3 PTMC患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素多因素分析Tab.3 Multivariate analysis of risk factors for cervical lymph node metastasis in PTMC

2.7 美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)甲狀腺癌分期系統(tǒng)（第8版）更新的影響結(jié)果

更新前：Ⅰ期患者185例，Ⅲ期患者43例；更新后：Ⅰ期患者210例，Ⅱ期患者18例。

2.8 疾病轉(zhuǎn)歸情況

本組患者中出現(xiàn)3例暫時(shí)性喉返神經(jīng)麻痹癥狀（1.3%），5例暫時(shí)性甲狀旁腺功能減退癥狀（2.2%），以上情況均見(jiàn)于甲狀腺全切患者，并于術(shù)后2～6周恢復(fù)正常?；颊唠S訪從術(shù)后4周開(kāi)始，隨訪時(shí)間21～44個(gè)月，有2例患者失訪，隨訪過(guò)程中有1例患者出現(xiàn)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)腫大，經(jīng)穿刺未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞，繼續(xù)隨訪，本組患者無(wú)死亡病例。

3 討 論

中國(guó)甲狀腺癌發(fā)病率及死亡率呈逐年上升趨勢(shì)，據(jù)統(tǒng)計(jì)［6］2013年中國(guó)甲狀腺癌新發(fā)病例33 939例，死亡4 974例，分別較1990年增加21 898例及1 810例，而美國(guó)2018年預(yù)計(jì)新發(fā)甲狀腺癌患者53 990例，死亡患者約2 060例［7］。超聲是目前篩查甲狀腺疾病最常用的手段，特別是高分辨的彩超的應(yīng)用對(duì)診斷PTMC及評(píng)估頸部淋巴結(jié)狀態(tài)具有重要價(jià)值［8-9］。本研究提示彩超在評(píng)估頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況方面靈敏度較低，由于超聲檢查存在人為因素影響，在有條件的醫(yī)院應(yīng)當(dāng)組建甲狀腺專(zhuān)業(yè)超聲醫(yī)師團(tuán)隊(duì)，以減少甲狀腺癌的漏診率及誤診率，特別是頸部淋巴結(jié)狀態(tài)的評(píng)估。

如何評(píng)估PTMC危險(xiǎn)因素對(duì)指導(dǎo)臨床治療方案的制定具有重要的參考價(jià)值。首先，年齡與PTMC的進(jìn)展密切相關(guān)［10-11］，既往的研究表明年齡＜45歲［12-13］患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加；此外年齡對(duì)甲狀腺癌的臨床病理學(xué)分期影響較大，美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版TNM分期更新點(diǎn)之一就是將分化型甲狀腺癌的預(yù)后診斷年齡切點(diǎn)值由45歲提高到55歲，這對(duì)45～55歲之間患者的分期及臨床治療策略產(chǎn)生影響［14］，本組患者中經(jīng)分析年齡在45～55歲（含45歲，不含55歲）組共有74例，其中有18例患者由Ⅲ期降為Ⅱ期，25例患者由Ⅲ期降為Ⅰ期，因而這部分患者的后續(xù)隨訪管理策略也將發(fā)生改變。其次，腫瘤最大直徑＞5 mm或≥7 mm是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素之一［13,15-16］，而≤5 mm的PTMC是否納入低危人群？中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)甲狀腺癌轉(zhuǎn)移委員會(huì)的專(zhuān)家共識(shí)中提到：對(duì)于腺內(nèi)型PTMC（尤其直徑≤5 mm）是否采用密切觀察方式存在較多爭(zhēng)議［5］，陳誠(chéng)等［17］的研究發(fā)現(xiàn)最大徑≤5 mm的PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達(dá)34.9%（170/487），本組研究數(shù)據(jù)顯示最大徑≤5 mm患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率38.6%（22/57），最大徑≤4 mm患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率31.3%（10/32），而多因素分析最大徑≤4 mm是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此對(duì)于最大徑≤4 mm患者淋巴結(jié)的處理也要慎重對(duì)待。再次，腫瘤的多灶性與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性，也是PTMC手術(shù)治療的相對(duì)適應(yīng)證［5］，相關(guān)的研究也證實(shí)病灶數(shù)≥3更容易出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［15,18-19］，本研究數(shù)據(jù)顯示多中心病灶（≥2）是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。第四，甲狀腺被膜或腺體外侵犯情況與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，有研究證實(shí)甲狀腺被膜侵犯是其復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素［15,20］，而AJCC第8版的TNM分期將甲狀腺外微小侵犯從T3中刪除，也說(shuō)明了微小腺外侵犯的危險(xiǎn)因素程度降低［21］，胡厚洋等［22］的研究也證實(shí)甲狀腺被膜及被膜外的微小侵犯并不影響分化型甲狀腺癌的頸部復(fù)發(fā)，本組數(shù)據(jù)中由于被膜外微小侵犯病例較少，尚不能說(shuō)明問(wèn)題。

針對(duì)PTMC的外科治療，國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家仍存在爭(zhēng)議，主要涉及到手術(shù)的必要性及手術(shù)的范圍問(wèn)題。對(duì)于手術(shù)的必要性，國(guó)外的學(xué)者提出了積極監(jiān)控的方式，同時(shí)相關(guān)的臨床試驗(yàn)也證實(shí)積極監(jiān)控對(duì)于部分PTMC患者是一個(gè)很好的選擇［23］，即使出現(xiàn)腫瘤的增大或淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，也并未出現(xiàn)腫瘤原因相關(guān)的死亡［10,24］，然而我們應(yīng)該更多地從患者的角度去決策是否應(yīng)積極監(jiān)控，以減少他們的身心痛苦。手術(shù)的范圍主要包含原發(fā)灶和區(qū)域淋巴結(jié)的處理，在一項(xiàng)外科醫(yī)師手術(shù)方式的問(wèn)卷調(diào)查［25］中，對(duì)于單發(fā)的PTMC患者70.3%外科醫(yī)師推薦單側(cè)甲狀腺腺葉切除，而對(duì)于伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或多灶性的PTMC患者，分別有89.5%及85.4%的外科醫(yī)師選擇全甲狀腺切除術(shù)。目前中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)甲狀腺癌轉(zhuǎn)移委員會(huì)專(zhuān)家共識(shí)［5］推薦根據(jù)病灶臨床特征及危險(xiǎn)評(píng)估合理選擇甲狀腺腺葉+峽部切除或全/近全切除（A級(jí)證據(jù)），cN0期患者在有技術(shù)保障的前提下可行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃（B級(jí)證據(jù)）。此外，還應(yīng)該重視PTMC患者術(shù)后的長(zhǎng)期隨訪。

本研究結(jié)果提示，對(duì)于男性患者、年齡＜45歲、腫瘤最大徑＞4 mm及多中心病灶患者，應(yīng)積極實(shí)施外科手術(shù)干預(yù)，進(jìn)行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。在臨床診治過(guò)程中，嚴(yán)格參照《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2016版）》，同時(shí)結(jié)合實(shí)際情況，嚴(yán)把質(zhì)控關(guān)，合理并有選擇性地開(kāi)展PTMC的積極監(jiān)控、外科治療及術(shù)后隨訪工作，注重PTMC患者的全程規(guī)范化管理，同時(shí)呼吁有條件的單位開(kāi)展國(guó)內(nèi)多中心的臨床隨訪研究，以期為PTMC患者的精準(zhǔn)治療提供更多循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)。