不同劑量枸櫞酸咖啡因和氨茶堿治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的療效及安全性

鄭州市第一人民醫(yī)院（450004）馬艷麗 張成云 張冰 安麗花 劉冬杰

早產(chǎn)兒在母體內(nèi)發(fā)育時(shí)間未足月，且身體各系統(tǒng)功能尚未發(fā)育完善，尤其是呼吸系統(tǒng)，多出現(xiàn)呼吸功能異常、呼吸暫停等，其中早產(chǎn)兒呼吸暫停（apnea of prematurity，AOP）為一種兒科常見疾病，嚴(yán)重者甚至?xí)霈F(xiàn)心動(dòng)過緩、低氧血癥，影響早產(chǎn)兒的健康成長(zhǎng)發(fā)育[1]。枸櫞酸咖啡因?yàn)橐环N有效的早產(chǎn)兒呼吸衰竭治療藥物，但關(guān)于其應(yīng)用劑量臨床無明確定論。本次研究中，評(píng)價(jià)不同劑量枸櫞酸咖啡因、氨茶堿在AOP治療中效果，總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對(duì)我院從2017年9月～2019年9月我院新生兒病房住院收治的105例呼吸暫停早產(chǎn)兒進(jìn)行研究，研究對(duì)象胎齡小于32周；出生后10d內(nèi)出現(xiàn)呼吸暫停；排除遺傳代謝疾?。慌懦蚱渌麌?yán)重疾病而導(dǎo)致的繼發(fā)性呼吸暫停者。按照簡(jiǎn)易數(shù)字法分為三組：大劑量組35例，男20例，女15例，平均胎齡為（29.2±2.2）周，平均出生體重為（1322±345）g，入院日齡（20.55±12.60）h；小劑量組35例，男19例，女16例，平均胎齡為（29.3±2.4）周，平均出生體重為（1323±350）g；氨茶堿組35例，男18例，女17例，平均胎齡為（29.5±2.1）周，平均出生體重為（1321±344）g。三組研究對(duì)象間基礎(chǔ)資料對(duì)比，無差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可分析研究。

1.2 方法 各組研究對(duì)象入組前，先接受一般治療，提供適當(dāng)氧療、保暖、監(jiān)測(cè)患者血壓、呼吸、體重、黃疸水平，早期合理喂養(yǎng)，保持肝腎功能良好、電解質(zhì)穩(wěn)定基礎(chǔ)上，在AOP發(fā)作時(shí)，分別于應(yīng)用枸櫞酸咖啡因、氨茶堿治療。大劑量咖啡因組：負(fù)荷量40mg/（kg·d）（相當(dāng)于應(yīng)用咖啡因堿劑量20mg/（kg·d）），維持劑量為20mg/（kg·d），一天1次。小劑量咖啡因組：負(fù)荷量為20mg/（kg·d）（相當(dāng)于咖啡因堿劑量5mg/（kg·d）），維持劑量為10mg/（kg·d），一天1次。氨茶堿組：負(fù)荷量5mg/kg，維持劑量2mg/kg，一天2次。三組研究對(duì)象用藥方式：將各組用藥與等量生理鹽水進(jìn)行混合，靜脈用藥，給藥時(shí)間至少0.5h。給藥時(shí)間：持續(xù)至AOP停止發(fā)作超過7d，或改善胎齡34周，或醫(yī)生進(jìn)行綜合評(píng)估肯定后，才可停止用藥。若為嚴(yán)重AOP患兒，需結(jié)合機(jī)械通氣治療，需在氣管插管后繼續(xù)應(yīng)用用藥治療，并注意用藥期間監(jiān)測(cè)患者的心率、呼吸頻率以及血氧飽和度。

1.3 觀察指標(biāo) ①評(píng)價(jià)臨床療效。呼吸暫停療效判定標(biāo)準(zhǔn)[2]：有效：用藥48h呼吸暫停癥狀明顯改善，或發(fā)作次數(shù)減少（從一天至少6次減少為一天3～5次）、偶爾發(fā)作（一天不超過2次），呼吸節(jié)律水平基本恢復(fù)正常；無效：用藥48h后呼吸暫停癥狀頻繁發(fā)作，或發(fā)作頻率與治療前相比無改善。②對(duì)比兩組機(jī)械通氣時(shí)間、CPAP持續(xù)時(shí)間、氧療持續(xù)時(shí)間以及住院時(shí)間。③記錄各組研究對(duì)象不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)利用SPSS20.0軟件工具分析。計(jì)量資料以均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料用百分率（n，%）表示，當(dāng)P＜0.05時(shí)，表示組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組治療效果對(duì)比 大劑量組35例，有效31例，無效4例；小劑量組35例，有效24例，無效11例，氨茶堿組35例，有效23例，無效12例。結(jié)果表明大劑量組治療后有效率（88.57%）高于小劑量組治療總有效率（71.43%）（x2=4.16，P＜0.05），大劑量組治療后有效率高于氨茶堿組治療后有效率（x2=5.19，P＜0.05）。

2.2 三組治療各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比 大劑量組的呼吸暫停累計(jì)次數(shù)、氧療持續(xù)時(shí)間少于小劑量組、氨茶堿組（P＜0.05），但三組的CPAP持續(xù)時(shí)間、住院時(shí)間對(duì)比無差異（P＞0.05），見附表。

2.3 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 大劑量組35例，心動(dòng)過速7例（20.0%），喂養(yǎng)不耐受11例（31.4%），血壓下降4例（11.4%），高血糖7例（20.0%）；小劑量組35例，心動(dòng)過速4例（11.4%），喂養(yǎng)不耐受8例（22.9%），血壓下降4例（11.4%），高血糖3例（8.6%）；氨茶堿組35例，心動(dòng)過速11例（31.4%），喂養(yǎng)不耐受13例（37.1%），血壓下降6例（17.1%），高血糖10例（28.6%）。三組見的喂養(yǎng)不耐受、血壓下降、心動(dòng)過速等對(duì)比無差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），小劑量組用藥后的高血糖發(fā)生率少于氨茶堿組用藥后的高血糖發(fā)生率（x2=4.63，P＜0.05），但高劑量組與氨茶堿組的高血糖發(fā)生率對(duì)比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；氨茶堿組用藥后的心動(dòng)過速不良反應(yīng)發(fā)生率高于小劑量用藥后心動(dòng)過速不良反應(yīng)發(fā)生率（x2=4.16，P＜0.05）。

附表 三組治療后各項(xiàng)指標(biāo)水平對(duì)比

附表 三組治療后各項(xiàng)指標(biāo)水平對(duì)比

組別 呼吸暫停累計(jì)次數(shù) CPAP持續(xù)時(shí)間（d） 氧療持續(xù)時(shí)間（d） 住院時(shí)間（d）大劑量組 9.2±3.3 3.0±0.3 14.7±2.2 30.5±5.2小劑量組 16.5±4.2 5.1±0.6 20.3±2.7 35.6±6.0氨茶堿組 18.4±4.1 6.3±1.0 21.2±2.5 35.5±5.8

3 討論

呼吸暫停為一種有時(shí)限性發(fā)育障礙疾病，不利于新生兒的健康成長(zhǎng)發(fā)育，臨床多采用藥物干預(yù)治療，降低呼吸暫停發(fā)作頻率，改善早產(chǎn)兒的呼吸暫停癥狀體征。當(dāng)前臨床治療早產(chǎn)兒呼吸暫停，經(jīng)茶堿類用藥可增強(qiáng)中樞化學(xué)感受器敏感性，對(duì)膈肌收縮、中樞興奮、心排出血量增加等具有積極作用。氨茶堿一直以來為臨床常用早產(chǎn)兒呼吸興奮藥物治療，但因其中毒濃度以及治療濃度接近，有效血藥濃度范圍窄，一旦用藥過量，容易誘發(fā)多種不良反應(yīng)，但劑量小治療效果不佳，臨床應(yīng)用受限。枸櫞酸咖啡因的作用機(jī)制類似于茶堿類，但咖啡因的呼吸興奮抑制作用更為顯著，而且不良反應(yīng)少于氨茶堿，用藥后不良反應(yīng)少，血藥濃度范圍廣泛，被發(fā)達(dá)國家廣泛用于治療AOP[3]。但關(guān)于其最佳用藥劑量，臨床尚未明確。

本次研究，分別給予研究選取的早產(chǎn)兒呼吸暫?；純簯?yīng)用大劑量咖啡因、小劑量咖啡因、氨茶堿等藥物治療，結(jié)果表明，大劑量用藥后有效率高于小劑量、氨茶堿用藥治療，而且大劑量組的呼吸暫停累計(jì)次數(shù)、氧療持續(xù)時(shí)間少于小劑量組、氨茶堿組，這表明大劑量咖啡因用藥可有效改善早產(chǎn)兒呼吸暫停。

氨茶堿為中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，被臨床證實(shí)具有降低高碳酸血癥靈敏度閾值、增強(qiáng)呼吸動(dòng)力作用。但臨床研究發(fā)現(xiàn)，氨茶堿用藥后容易誘發(fā)心動(dòng)過速，是臨床應(yīng)用受限的主要原因。本次研究對(duì)比，氨茶堿組的高血糖、心動(dòng)過速發(fā)生率高于小劑量組咖啡因用藥，而大劑量組與小劑量組的各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率無差異，表明增加咖啡因用藥劑量不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生，用藥安全可靠。

綜上所述，大劑量枸櫞酸咖啡因用藥治療可改善患兒呼吸暫停癥狀，而且應(yīng)用安全，可廣泛應(yīng)用治療。