蔡歡，何玉秀，劉靜芹，馮然，劉濤，李勛

糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy,DCM）是繼發(fā)于糖尿病的一種獨(dú)立于冠心病和高血壓的心肌病，其病理機(jī)制目前仍不明確。選擇有心血管保護(hù)作用的降糖藥物是臨床研究的迫切任務(wù)。LEADER 研究表明，胰高血糖素樣肽（glucagon-like peptide-1，GLP-1）類似物利拉魯肽除了顯著降低血糖和血脂外，還具有心血管保護(hù)作用，主要通過降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、降低氧化應(yīng)激水平和心肌細(xì)胞自噬發(fā)揮心臟保護(hù)作用[1-3]，但目前少有研究評(píng)估該藥物對(duì)糖尿病心肌脂代謝紊亂的改善效果。本研究旨在觀察利拉魯肽對(duì)DCM 大鼠心肌脂質(zhì)異位沉積的改善作用，并探索潛在作用機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及糖尿病心肌病大鼠模型的建立和分組干預(yù)

選 取8 周 齡 雄 性Wistar 大 鼠60 只，體 重180～220 g，清潔級(jí)，購于河北醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心。隨機(jī)選取8 只大鼠作為對(duì)照組，普通飼料飼養(yǎng)；其余52 只大鼠給予高糖高脂飲食飼養(yǎng)，4 周后空腹?fàn)顟B(tài)下一次性腹腔注射鏈脲佐菌素（35 mg/kg，溶于pH 4.5 的0.1 mol/L 的檸檬酸鹽緩沖液）制作糖尿病模型[3]，對(duì)照組大鼠腹腔注射同體積的檸檬酸緩沖液。72 小時(shí)后測(cè)空腹血糖（FBG），1 周后復(fù)測(cè)，兩次均≥11.1 mmol/L 認(rèn)為糖尿病造模成功，然后繼續(xù)飼以高糖高脂飲食，連續(xù)6 周后，經(jīng)超聲心動(dòng)圖檢查選出符合DCM 模型[4]的大鼠，共 24只，隨機(jī)分為DCM 組、低劑量利拉魯肽治療組（LL組）、高劑量利拉魯肽治療組（HL 組），每組各8 只。LL 組和HL 組分別給予利拉魯肽0.2 mg/（kg·d）和0.4 mg/（kg·d）皮下注射，對(duì)照組和DCM 組給予等體積的生理鹽水皮下注射，每日1 次，共干預(yù)8 周。隨后經(jīng)超聲心動(dòng)圖檢查心功能后麻醉處死大鼠。干預(yù)期間，對(duì)照組給予普通飼料，其余三組給予高糖高脂飼料，自由飲水，直至實(shí)驗(yàn)結(jié)束。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 大鼠生化指標(biāo)檢測(cè)

干預(yù)8 周后，各組大鼠禁食12 h，1%戊巴比妥鈉（35 mg/kg）腹腔注射麻醉大鼠，心臟采血，分離血清，-20℃保存。檢測(cè)各組大鼠的FBG、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和血清空腹胰島素（FINS）水平。計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）和胰島β 細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）：HOMA-IR=FBG（mmol/L）× FINS（mIU/L）/22.5；HOMA-β=20× FINS（mIU/L）/[FBG（mmol/L）-3.5]。

1.2.2 大鼠心臟功能檢測(cè)

干預(yù)8 周后，用1%戊巴比妥鈉（35 mg/kg）腹腔注射麻醉大鼠，固定后用彩色多普勒超聲（Fujifilm，加拿大）進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查。經(jīng)乳頭肌切面掃描左心室短軸切面，記錄M 超圖線，測(cè)量左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室短軸縮短分?jǐn)?shù)（LVFS）、每搏輸出量（SV）等指標(biāo)；由心尖部左心室長軸切面記錄二尖瓣血流頻譜，測(cè)左心室舒張?jiān)缙谧畲笱?二尖瓣心房收縮期最大血流比值（E/A）以及等容舒張時(shí)間（IVRT）。所有測(cè)量數(shù)值通過3 個(gè)連續(xù)心動(dòng)周期的平均值獲取。

1.2.3 大鼠心肌組織游離脂肪酸和二酰甘油含量測(cè)定

干預(yù)8 周后，各組大鼠取心尖部位組織50 mg左右，制作10%勻漿，4℃條件下3500 轉(zhuǎn)/min 離心15 min，吸取上清液，比色法測(cè)定游離脂肪酸（FFA）和二酰甘油（DAG）的含量。

1.2.4 標(biāo)本處理及電鏡標(biāo)本制備

各組大鼠處死后，迅速取出心臟，用冰鹽水沖洗干凈，濾紙吸干水分后稱重并計(jì)算心臟重量指數(shù)[心臟重量（mg）/體重（g）]。取5 mm 左右心肌組織，石蠟包埋，進(jìn)行蘇木素伊紅（HE）染色。左心室中部取1 mm3組織，放入2.5%戊二醛中制備透射電鏡標(biāo)本。其余部分放入凍存管中-80℃冰箱保存。

1.2.5 熒光定量PCR 檢測(cè)

對(duì)大鼠心肌組織腺苷單磷酸活化蛋白激酶（AMPK）、B 型利鈉肽（BNP）、白細(xì)胞分化抗原36（CD36）、叉頭框轉(zhuǎn)錄因子1（FOXO1）、過氧化物酶增殖物激活受體α（PPARα）等脂代謝相關(guān)基因進(jìn)行熒光定量PCR 檢測(cè)。提取心肌組織總RNA，測(cè)定RNA 濃度。用First Strand cDNA Synthesis Kit 試劑盒（Thermo,美國）進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，操作方法按照試劑盒說明書進(jìn)行。之后采用SYBR Green 熒光法（Roche,瑞士）進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光定量PCR 反應(yīng)。用于PCR 擴(kuò)增的引物序列見表1。結(jié)果通過相關(guān)基因表達(dá)/內(nèi)參β微管蛋白（β-tublin）表達(dá)的相對(duì)量來表現(xiàn)。

表1 逆轉(zhuǎn)錄PCR 擴(kuò)增的特異性引物序列表

1.2.6 蛋白免疫印跡法檢測(cè)

30 mg 心肌組織提取細(xì)胞總蛋白，測(cè)定蛋白濃度。每孔加入20 μg 蛋白進(jìn)行SDS-PAGE 電泳，加入一 抗、CD36（1:1 000，Abcam）、AMPK（1:1 000，Abcam）、FOXO1（1:1000，Proteintech）、磷 酸 化AMPK（p-AMPK，1:1 000，Abcam）、磷酸化FOXO1（p-FOXO1，1:1 000，Abcam）、β-tublin（1:1 000，Santa），4℃過夜；之后加入1:3 000 稀釋的二抗，室溫孵育2 h，化學(xué)發(fā)光法（ECL）顯示。采用Image J軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行圖像分析，β-tublin 作為內(nèi)參，比較各組條帶的光密度值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，通過ShaPiro Wilk 進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，正態(tài)計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。多組間比較采用單因素方差分析，用Bonferroni 校正。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組大鼠血清生化指標(biāo)比較（表2）

干預(yù)8 周后，與對(duì)照組比較，DCM 組大鼠FBG、FINS、HOMA-IR、TG 和LDL-C 水平顯著升高，HOMA-β 顯著降低（P均＜0.05），TC、HDL-C水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與DCM 組相比，LL 組和HL 組大鼠FBG、HOMA-IR、TG、LDL-C水平顯著降低，F(xiàn)INS、HOMA-β 顯著升高（P均＜0.05），HL 組大鼠HDL-C 水平明顯升高（P＜0.05），3 組大鼠TC 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與LL 組相比，HL 組大鼠HOMA-β、HDL-C 水平顯著升高（P均＜0.05），其余指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.2 各組大鼠心功能和心臟重量指數(shù)比較（表3）

干預(yù)8 周后，與對(duì)照組相比，DCM 組大鼠心臟重量指數(shù)明顯增加（P＜0.01），LL 組和HL 組大鼠心臟重量指數(shù)均顯著降低（P均＜0.01），HL 組比LL 組降低更明顯（P＜0.05）。超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，DCM 組大鼠LVEF、LVFS 和SV 均顯著降低，E/A 比值明顯升高，IVRT 顯著延長（P均＜0.05）；與DCM 組相比，LL 組和HL 組大鼠E/A 比值均明顯降低（恢復(fù)到正常范圍），LVEF 均顯著增加（P均＜0.01），LVFS、SV 和IVRT 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；LL 組與HL 組大鼠在E/A 比值、LVEF、LVFS、SV、IVRT 等方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

表2 各組大鼠血清生化指標(biāo)比較（n=8，）

表2 各組大鼠血清生化指標(biāo)比較（n=8，）

注：DCM 組：糖尿病心肌病組；LL 組：低劑量利拉魯肽治療組；HL 組：高劑量利拉魯肽治療組。FBG：空腹血糖；FINS：空腹胰島素；HOMAIR：胰島素抵抗指數(shù)；HOMA-β：胰島β 細(xì)胞功能指數(shù)；TG：甘油三酯；TC：總膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇。與對(duì)照組比較* P＜0.05**P＜0.01；與DCM 組比較△P＜0.05△△P＜0.01；與LL 組比較▲P＜0.05▲▲P＜0.01

表3 各組大鼠心功能及心臟重量指數(shù)比較（n=8，）

表3 各組大鼠心功能及心臟重量指數(shù)比較（n=8，）

注：DCM 組：糖尿病心肌病組；LL 組：低劑量利拉魯肽治療組；HL 組：高劑量利拉魯肽治療組。E/A：左心室舒張?jiān)缙谧畲笱?二尖瓣心房收縮期最大血流比值；IVRT：等容舒張時(shí)間；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；LVFS：左心室短軸縮短分?jǐn)?shù)；SV：每搏輸出量。與對(duì)照組比較*P＜0.05**P＜0.01；與DCM 組比較△△P＜0.01；與LL 組比較▲P＜0.05

2.3 各組大鼠心肌組織形態(tài)及超微結(jié)構(gòu)比較（圖1）

HE 染色后光鏡下觀察各組大鼠心肌組織形態(tài)可見：對(duì)照組大鼠心肌細(xì)胞排列整齊、致密，心肌纖維間鏈接緊密，染色均勻，未見肌纖維溶解；DCM 組大鼠心肌有較明顯的心肌纖維損傷和斷裂，心肌纖維排列紊亂，肌纖維間隙明顯增寬，組織間隙有血細(xì)胞堆積；經(jīng)利拉魯肽干預(yù)后，LL 組和HL組大鼠心肌纖維排列較整齊，無斷裂、紊亂，心肌充血減少，細(xì)胞形態(tài)大體完整，HL 組效果明顯優(yōu)于LL 組。

透射電鏡下觀察各組大鼠心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)可見：DCM 組大鼠心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)紊亂，肌絲溶解，排列紊亂，間質(zhì)膠原纖維增多，大量脂滴堆積于線粒體旁和肌絲之間，心肌間有大量溶解空泡，線粒體數(shù)量減少，正常形態(tài)結(jié)構(gòu)改變，線粒體嵴減少；與DCM 組比較，LL 組和HL 組大鼠心臟肌絲排列整齊，可見明顯Z 線，線粒體數(shù)量增加，體積增大，脂滴堆積明顯減少。

圖1 各組大鼠左心室心肌組織形態(tài)及超微結(jié)構(gòu)比較

2.4 各組大鼠心肌游離脂肪酸和二酰甘油水平比較

干 預(yù)8 周 后，DCM 組 大 鼠 心 肌 內(nèi)FFA[（72.21±18.11）μmol/L vs（51.40±11.14）μmol/L]和DAG[（0.62±0.18）ng/ml vs（0.39±0.10）ng/ml]水平與對(duì)照組相比均顯著升高（P均＜0.01）；與DCM組相比，LL 組與HL 組大鼠心肌內(nèi)FFA[兩組分別為（48.60±7.27）μmol/L 和（47.71±10.67）μmol/L]和DAG[兩組分別為（0.38±0.07）ng/ml 和（0.37±0.10）ng/ml]水平均顯著降低（P均＜0.01），但LL 組與HL組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.5 各組大鼠心肌組織中過氧化物酶增殖物激活受體α 和B 型利鈉肽mRNA 表達(dá)水平比較

干預(yù)8 周后，熒光定量PCR 檢測(cè)結(jié)果顯示，DCM 組大鼠心肌組織中PPARα 和BNP 的 mRNA表達(dá)水平顯著高于對(duì)照組（相對(duì)表達(dá)水平分別為8.40±1.76 和12.37±3.02，P均＜0.01），LL 組與HL 組大鼠心肌PPARα（相對(duì)表達(dá)水平分別為1.27±0.37 和2.81±0.36）和BNP（相對(duì)表達(dá)水平分別為2.50±0.54 和2.17±0.99）的 mRNA 表達(dá)水平均顯著降低（P均＜0.01），但LL 組與HL 組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.6 各組大鼠心肌組織中腺苷單磷酸活化蛋白激酶、叉頭框轉(zhuǎn)錄因子1、白細(xì)胞分化抗原36 mRNA 和蛋白表達(dá)水平比較（圖2～4）

干預(yù)8 周后，DCM 組大鼠心肌組織中AMPK 的mRNA 表達(dá)水平均略低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；LL 組和HL 組大鼠心肌組織中AMPK 的mRNA 表達(dá)水平均高于DCM 組（三組相對(duì)表達(dá)水平分 別 為4.83±0.72、5.68±0.76 和0.77±0.09，P均＜0.01），但LL 組和HL 組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；各組大鼠心肌組織中AMPK 蛋白表達(dá)水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與對(duì)照組比較，DCM組大鼠心肌AMPK 活性（p-AMPK/AMPK 蛋白表達(dá)水平比值）受抑制，LL 組和HL 組大鼠心肌AMPK 活性較DCM 組均有不同程度升高，但LL 組和HL 組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，圖2）。

DCM 組大鼠心肌組織中FOXO1 的mRNA（相對(duì)表達(dá)水平為7.33±1.71）和蛋白水平較對(duì)照組均顯著升高，LL 組和HL 組大鼠心肌組織中FOXO1的mRNA（相對(duì)表達(dá)水平分別為1.79±0.17 和1.64±0.33）和蛋白表達(dá)水平較DCM組均顯著下降（P均＜0.01），但LL 組和HL 組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05，圖3）。

與對(duì)照組相比，DCM 組大鼠心肌組織中CD36的 mRNA（相對(duì)表達(dá)水平為8.22±2.76）和蛋白表達(dá)水平顯著增加（P均＜0.01）。LL 組和HL 組大鼠心肌組織中CD36 的 mRNA（相對(duì)表達(dá)水平分別為3.05±0.79 和3.08±0.84）和蛋白表達(dá)水平均顯著低于DCM 組（P均＜0.01），但LL 組和HL 組之間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05，圖4）。

圖2 各組大鼠心肌組織中AMPK 蛋白表達(dá)水平比較

圖3 各組大鼠心肌組織中FOXO1 蛋白表達(dá)水平比較

圖4 各組大鼠心肌組織中CD36 蛋白表達(dá)水平比較

3 討論

糖尿病是當(dāng)今社會(huì)面臨的一個(gè)嚴(yán)重健康問題，也是心力衰竭的重要危險(xiǎn)因素之一[5]。本研究發(fā)現(xiàn)DCM 早期表現(xiàn)為左心室舒張功能受損，DCM 大鼠心臟E/A 比值＜1、IVRT 延長，此階段心臟出現(xiàn)代償性肥厚[6]。干預(yù)8 周后，DCM 大鼠收縮功能和舒張功能同時(shí)出現(xiàn)異常，即E/A 比值＞1.5，LVEF 顯著降低，此階段舒張功能嚴(yán)重?fù)p害，心肌僵硬性增加，導(dǎo)致心臟充盈受限，出現(xiàn)擴(kuò)張型心肌病的血流動(dòng)力學(xué)改變[7]。同時(shí)，DCM 大鼠出現(xiàn)高血糖、高血脂、胰島素抵抗、胰島素敏感性降低等現(xiàn)象。因此，在DCM 的發(fā)生、發(fā)展過程中，控制血糖、血脂具有重要意義。

利拉魯肽是一種腸促激素[8]，通過刺激血糖水平依賴的胰島素分泌、擬胰島素作用以及抑制胰高血糖素的分泌，從而達(dá)到降糖效果[9]。相比于其他降糖藥物，利拉魯肽可以提高LVEF，提高心肌梗死后的存活率，具有心臟保護(hù)作用[10]。本研究應(yīng)用利拉魯肽治療8 周后，LL 組和HL 組大鼠的高血糖、高血脂和胰島素抵抗均顯著改善，心功能得到提高。這與Kraljevic 等[11]的研究結(jié)果部分一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，HL 組比LL 組大鼠的HDL-C 水平改善更顯著，說明較高劑量利拉魯肽的調(diào)脂作用更佳。

心肌脂質(zhì)異位沉積是DCM 的一個(gè)標(biāo)志性指標(biāo)，標(biāo)志著DCM 進(jìn)入比較嚴(yán)重的階段。在該階段，心肌細(xì)胞周圍堆積大量脂滴，心臟重量增加，僵硬性增加，進(jìn)而影響心室的收縮功能[12]。本研究表明，DCM 大鼠心臟重量指數(shù)增加，HE 染色光鏡和透射電鏡檢查結(jié)果顯示，DCM 大鼠心肌纖維斷裂，心肌纖維周圍出現(xiàn)大量脂滴堆積，說明糖尿病大鼠心室出現(xiàn)以脂質(zhì)異位堆積為特點(diǎn)的心室重構(gòu)。心肌細(xì)胞內(nèi)FFA 增加所造成的脂毒性使膜相關(guān)離子通道和泵功能發(fā)生改變，從而直接損害心肌的收縮功能[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，DCM 組大鼠心肌內(nèi)FFA 和DAG 水平明顯高于對(duì)照組大鼠，說明脂毒性物質(zhì)在心肌內(nèi)大量堆積，也直接證實(shí)了以上組織形態(tài)學(xué)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。HL 組大鼠經(jīng)利拉魯肽干預(yù)8 周后，心臟重量指數(shù)降低，心臟超微結(jié)構(gòu)顯著恢復(fù)，這與Liu 等[14]的研究結(jié)果一致，高劑量利拉魯肽對(duì)心肌形態(tài)的改善效果優(yōu)于低劑量利拉魯肽。兩種劑量的利拉魯肽均可降低DCM 大鼠心肌內(nèi)脂質(zhì)異位堆積，減輕脂毒性。

本研究還顯示，DCM 大鼠心肌內(nèi)PPARα 和BNP 的mRNA 水平升高，說明DCM 大鼠心肌出現(xiàn)脂代謝紊亂以及有心力衰竭的表現(xiàn)。PPARα 與DCM 糖脂代謝紊亂有密切聯(lián)系，PPARα 通過上調(diào)FFA 轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白和脂質(zhì)合成相關(guān)酶的表達(dá)，增加心肌對(duì)FFA 的攝取，促進(jìn)心肌內(nèi)脂質(zhì)堆積[15]。FFA作為PPARα 的配體，可激活PPARα。本研究中，利拉魯肽顯著降低DCM 大鼠心肌組織中FFA 水平，從而抑制了PPARα 的激活，緩解了DCM 大鼠心肌脂代謝紊亂。BNP 是心力衰竭的重要指標(biāo)，糖尿病與BNP 正相關(guān)[16]。本研究顯示，利拉魯肽可顯著下調(diào)DCM 大鼠心肌BNP mRNA 的表達(dá)水平，逆轉(zhuǎn)心衰進(jìn)程，這與此前的臨床研究結(jié)果一致[17]。

DCM 有多種發(fā)病機(jī)制，糖脂代謝紊亂是基礎(chǔ)，長期高血糖和胰島素抵抗直接導(dǎo)致心肌細(xì)胞能量代謝紊亂。AMPK 是細(xì)胞內(nèi)的能量感受器，可以在缺氧、葡萄糖缺乏等情況下激活，之后磷酸化其下游蛋白，改變細(xì)胞能量代謝[18]。AMPK 可以調(diào)節(jié)很多蛋白，F(xiàn)OXO1 是AMPK 重要的下游分子，參與多種細(xì)胞生物學(xué)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及調(diào)控。有研究指出，F(xiàn)OXO1 的慢性激活是導(dǎo)致DCM 的原因之一[19]。當(dāng)心肌細(xì)胞特異性抑制FOXO1 的活性時(shí)，高脂飲食誘導(dǎo)的心肌肥厚以及心功能降低和胰島素敏感性下降等現(xiàn)象可得到逆轉(zhuǎn)[20]。心肌細(xì)胞敲除FOXO1 后，心肌代謝從以FFA 代謝為主轉(zhuǎn)變?yōu)橐云咸烟谴x為主，心肌內(nèi)脂質(zhì)堆積減少[21]。當(dāng)處于糖尿病或肥胖狀態(tài)時(shí)，心肌內(nèi)脂質(zhì)增多會(huì)加強(qiáng)FOXO1 的核聚集以及CD36從胞質(zhì)中轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜上，增強(qiáng)心肌對(duì)FFA 的攝取，加劇心肌內(nèi)脂質(zhì)堆積[22]。本研究通過將DCM 大鼠與正常大鼠比較，發(fā)現(xiàn)FOXO1 活性在DCM 大鼠心肌內(nèi)顯著升高，同時(shí)AMPK 活性受到抑制；經(jīng)利拉魯肽干預(yù)8 周后，大鼠心肌組織中AMPK 活性顯著提高，F(xiàn)OXO1 活性降低，CD36 向細(xì)胞膜移位減少，減少心肌細(xì)胞對(duì)脂肪酸的攝取，降低心肌內(nèi)脂質(zhì)堆積。

綜上，DCM 導(dǎo)致心肌內(nèi)AMPK 活性下降，從而上調(diào)FOXO1 的表達(dá)，F(xiàn)OXO1 促使脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體CD36 表達(dá)增加，使長鏈脂肪酸攝取增加，引起細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致心臟功能的損害。利拉魯肽一方面通過作用于胰島細(xì)胞上的GLP-1 受體，通過環(huán)磷酸腺苷（cAMP）信號(hào)通路刺激胰島素分泌，降低血糖、血脂和胰島素抵抗，減少循環(huán)中脂肪酸含量，從而減少心肌細(xì)胞對(duì)脂肪酸的攝取；另一方面直接作用于心肌脂代謝相關(guān)因子，通過激活A(yù)MPKFOXO1-CD36 信號(hào)通路改善DCM 大鼠心肌脂質(zhì)異位沉積，從而改善左心室收縮舒張功能，發(fā)揮心臟保護(hù)作用。本研究中，高、低劑量利拉魯肽干預(yù)對(duì)DCM 大鼠的心臟保護(hù)作用沒有顯著差異，需進(jìn)一步探討其原因。