不同頻率重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對腦卒中后認(rèn)知障礙患者的影響

丁巧方，李哲，郭鋼花 ，關(guān)晨霞，樂琳，郝道劍，李穎，范家宏，梁英姿，劉綿綿

腦卒中后認(rèn)知障礙(post-stroke cognitive impairment，PSCI)是腦卒中患者常見的并發(fā)癥，患者可在發(fā)病后3個月內(nèi)出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能損害[1]，可增加抑郁癥和冷漠的發(fā)生率，嚴(yán)重影響卒中患者的康復(fù)訓(xùn)練進(jìn)程及其生活質(zhì)量[2-3]。近年來，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)作為一種新型無創(chuàng)的神經(jīng)電生理刺激技術(shù)逐漸應(yīng)用于改善腦卒中患者的認(rèn)知功能[4]，本研究團(tuán)隊關(guān)晨霞等[5]研究證實rTMS用于改善認(rèn)知功能是安全有效的。基于上述背景，本研究評估了高頻、低頻及其聯(lián)合刺激對PSCI患者認(rèn)知功能及生活獨立性(functional independence measure，F(xiàn)IM)的臨床療效，并對該研究人群進(jìn)行了治療后的隨訪以追蹤遠(yuǎn)期治療價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年8月～2018年9月在我院收治的腦卒中患者60例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①有明確腦卒中病史并符合WHO對腦卒中的定義，且頭顱CT或MRI檢查證實；②年齡18～65歲，首次發(fā)病，病程<3個月，右利手；③存在認(rèn)知障礙且中文版蒙特利爾認(rèn)知評估(Montreal cognitive assessment，MoCA)評分<26分；④無嚴(yán)重視力、聽力障礙，能配合完成相關(guān)評定和檢測；⑤發(fā)病前無明顯認(rèn)知障礙及酗酒史；⑥患者或家屬簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①失語癥、病情不穩(wěn)定或其他嚴(yán)重軀體疾?。虎隗w內(nèi)有金屬異物或植入體內(nèi)電子裝置、顱骨缺損、孕婦或哺乳期患者；③既往有癲癇發(fā)病史。60例患者根據(jù)就診順序按數(shù)字表法隨機(jī)分為高頻組、低頻組、聯(lián)合組、對照組，每組15例。低頻組和對照組各1例患者分別于治療2周和隨訪時因院外接受其他相關(guān)治療而脫失，至隨訪結(jié)束，共58位患者完成該項研究。4組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性，見表1。

1.2 方法 4組患者均給予基礎(chǔ)藥物治療及康復(fù)訓(xùn)練：①藥物治療：控制血壓、血糖、調(diào)脂及改善循環(huán)等對癥治療；②常規(guī)訓(xùn)練：物理治療、作業(yè)治療、日常生活活動能力訓(xùn)練等方法；③認(rèn)知訓(xùn)練:根據(jù)患者入院時認(rèn)知評定結(jié)果給予相應(yīng)康復(fù)訓(xùn)練，如記憶力、注意力、定向力、視空間與執(zhí)行能力等?？祻?fù)訓(xùn)練1次/d,30min/次，6次/周，治療2周。4組患者在上述治療基礎(chǔ)上輔以rTMS治療，使用CCY-Ⅱ型磁場刺激儀，選擇直徑70mm的圓形線圈，磁場強(qiáng)度為誘發(fā)拇短展肌運(yùn)動閾值的80%，最大場強(qiáng)為3T,刺激強(qiáng)度為110%運(yùn)動閾值(motor threshold，MT)。高頻組患者給予5Hz刺激患側(cè)大腦20min；低頻組患者給予1Hz刺激健側(cè)大腦20min；聯(lián)合組在患側(cè)大腦5Hz高頻磁刺激興奮10min后繼續(xù)健側(cè)1Hz刺激15min；對照組給予假刺激。高頻組刺激患者患側(cè)大腦額葉背外側(cè)區(qū)(dorsolateral prefrontal cotter，DLPFC)[6]；低頻組刺激患者健側(cè)大腦額葉背外側(cè)區(qū)；偽刺激組作為3個rTMS治療組的空白對照組，在常規(guī)康復(fù)治療基礎(chǔ)上將刺激儀線圈平面與患者頭皮表面垂直呈90°放置[7]，形成假刺激，患者可聞及固定頻率的“啪嗒”聲，但并無治療效果。注意線圈平面與患者頭部接觸點相切，告知其保持放松狀態(tài)，減少刺激位點移位帶來的干擾。6次/周，治療2周。在治療過程中及治療結(jié)束后由專業(yè)治療師嚴(yán)密觀察患者有無頭疼、耳鳴、癲癇等，如有發(fā)現(xiàn)立即停止治療。

表1 4組患者一般資料比較

1.3 評定標(biāo)準(zhǔn) 在治療前、治療2周及治療結(jié)束后第8周隨訪時對4組患者分別進(jìn)行以下評定，評定均由相關(guān)資深治療師完成，評定者不參與治療。①MoCA評分[8]：臨床上用于篩查認(rèn)知障礙最常用的量表之一，總分30分，受教育年限≤12年時評分后加1分，分?jǐn)?shù)≥26分認(rèn)知功能正常；②聽覺事件相關(guān)電位P300檢測：P300波幅代表大腦對外界信息的感知，潛伏期主要反映對外界刺激的辨別及速度，是客觀真實評價認(rèn)知功能改變的電生理重要指標(biāo)[9-10]，P300潛伏期明顯延長、波幅縮短均提示不同程度的認(rèn)知功能損害[11]。采用MEB-9404C型肌電圖與誘發(fā)電位儀，保持電極與皮膚間阻抗<5 KΩ，按照國際腦電學(xué)會推薦的10～20系統(tǒng)放置電極，選用Oddball聽覺刺激模式，通過耳機(jī)將靶刺激(2000Hz)與非靶刺激(1000Hz)以1：4的概率隨機(jī)傳遞至受試者雙耳，囑其默數(shù)靶刺激出現(xiàn)次數(shù)。刺激強(qiáng)度為75dB，間隔1s,疊加300次，記錄靶刺激引出的P300潛伏期及波幅。重復(fù)測試3次，取最佳數(shù)值。③功能獨立性評定(functional independence measure，F(xiàn)IM)量表：FIM包含了運(yùn)動和認(rèn)知兩方面的內(nèi)容。最高分126分，運(yùn)動功能91分、認(rèn)知功能35分，評分標(biāo)準(zhǔn)參照相應(yīng)手冊[12]。

2 結(jié)果

治療前，4組患者M(jìn)oCA量表評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療2周和隨訪8周后，高頻組、低頻組和聯(lián)合組MoCA量表評分均明顯高于治療前及對照組(P<0.05)，且聯(lián)合組更高于低頻組和高頻組(P<0.05)，低頻組和高頻組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；對照組治療前后各時間點比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 4組患者M(jìn)oCA量表評分治療前后各時間點比較 分，

與治療前及對照組比較，aP<0.05；與低頻組及高頻組比較，bP<0.05

治療前，4組患者P300指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療2周和隨訪8周后，高頻組、低頻組和聯(lián)合組潛伏期均明顯低于治療前及對照組(均P<0.05)，波幅明顯高于治療前及對照組(均P<0.05)，對照組治療前后各時間點比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療后各時間點，聯(lián)合組潛伏期更低于低頻組和高頻組(P<0.05)，聯(lián)合組波幅更高于低頻組和高頻組(P<0.05)，低頻組和高頻組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

治療前，4組患者運(yùn)動、認(rèn)知功能評分和FIM總分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療2周后，聯(lián)合組認(rèn)知功能評分和FIM總分比對照組更高(均P<0.05)。8周隨訪后，低頻組潛伏期低于對照組，波幅和認(rèn)知功能評分更高(均P<0.05)；聯(lián)合組潛伏期比高頻組更低、波幅更高，且運(yùn)動功能評分高于低頻組和高頻組(均P<0.05)；高頻組和聯(lián)合組運(yùn)動功能高于治療前，且FIM總分比治療2周時更高(均P<0.05)，2組運(yùn)動、認(rèn)知功能評分和FIM總分均高于對照組(均P<0.05)；低頻組和對照組FIM總分高于治療前(均P<0.05)。見表4。

3 討論

Khedr等[13]在2014年首次對卒中后非流利性失語癥患者進(jìn)行了雙側(cè)半球經(jīng)顱磁刺激，其研究結(jié)果證實：經(jīng)抑制性刺激治療后再給予皮質(zhì)興奮性刺激，失語癥患者言語功能得到明顯改善?；谀壳皣鴥?nèi)尚無學(xué)者將雙側(cè)刺激進(jìn)行研究，因此，本實驗將高、低頻磁刺激聯(lián)合應(yīng)用與單一高、低頻磁刺激進(jìn)行綜合對比，并對治療效果進(jìn)行追蹤，觀察PSCI患者認(rèn)知功能及生活能力的短期及長期影響。

表3 4組患者P300潛伏期和波幅治療前后各時間點比較

與治療前及對照組比較，aP<0.05；與低頻組及高頻組比較，bP<0.05

表4 4組患者FIM量表評分比較 分，

與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05；與低頻組比較，cP<0.05；與高頻組比較，dP<0.05;與治療2周時比較，eP<0.05

Cotelli[14]和何予工等[15]分別對腦梗死患者及梗死后非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙患者進(jìn)行rTMS干預(yù)治療，證明rTMS可改善患者學(xué)習(xí)記憶能力及MoCA評分。廖亮華[16]將高頻rTMS和低頻rTMS對腦梗死患者進(jìn)行研究，結(jié)果提示該2組單一磁刺激均可使P300潛伏期縮短，波幅增高。上述實驗結(jié)果與本研究結(jié)果基本一致，本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合刺激治療較單一頻率磁刺激治療的患者M(jìn)oCA評分及FIM認(rèn)知功能評分在治療2周時即有顯著療效，且隨著時間的推移，該組患者FIM總分得到了明顯提高。因此，本研究得出如下結(jié)論：聯(lián)合磁刺激治療對認(rèn)知功能及生活獨立性的療效比單一頻率磁刺激治療出現(xiàn)早且持續(xù)效應(yīng)顯著。

患者一側(cè)大腦半球受損后，左、右半球間的功能失衡，出現(xiàn)患側(cè)半球興奮性降低，健側(cè)增高，基于大腦半球間的競爭模式，健側(cè)大腦半球可通過半球間抑制效應(yīng)增加患側(cè)大腦半球的興奮性來助其建立新的神經(jīng)回路[17]，并促使左、右半球激活模式正?；痆18]。綜上所述，本研究聯(lián)合磁刺激治療正是通過提高患側(cè)皮質(zhì)興奮性以及健側(cè)的抑制作用來調(diào)節(jié)半球間競爭的模式，高頻rTMS通過放大低頻rTMS的抑制作用[19]產(chǎn)生了更持久的生物學(xué)效應(yīng)，從而提高患者認(rèn)知功能及生活獨立能力。rTMS有效的治療機(jī)制可能還包括：通過調(diào)節(jié)局部腦區(qū)血流量、改善神經(jīng)元興奮性以減輕鈣超載對腦的損傷[20-21]，利用脈沖磁場改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)皮層神經(jīng)細(xì)胞的膜電位，影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動[22]；通過調(diào)節(jié)受體、蛋白的表達(dá)，促進(jìn)突觸間的可塑性并重建皮層功能區(qū)[23-24]。

Carey等[25]使用15min低頻rTMS治療前用10min 6Hz高頻磁刺激預(yù)處理對缺血性腦卒中患者進(jìn)行了上述研究參數(shù)的安全分析，發(fā)現(xiàn)美國國立衛(wèi)生研究院中風(fēng)量表、貝克抑郁量表第二版等量表評分均未受影響，證明該實驗參數(shù)是安全有效的。由于本研究總體治療時間短，刺激頻率低，在研究過程中未出現(xiàn)頭痛、耳鳴等不良反應(yīng)[26]。

綜上所述,經(jīng)顱磁刺激的聯(lián)合使用對于改善PSCI患者的認(rèn)知功能及遠(yuǎn)期生活能力是顯著有效的。我們下一步將繼續(xù)研究不同頻率磁刺激下，用認(rèn)知評定量表對患者各分項認(rèn)知功能進(jìn)行評定的改善情況，以便為臨床評定提供更清晰的思路指導(dǎo)。