矣方圓，邢艷暉，王瑞萍

腦小血管病 (cerebral small vessel disease，CSVD)是由顱腦內(nèi)小動脈、小靜脈病變和毛細血管引起的一組臨床和影像學改變[1]。臨床上表現(xiàn)為缺血性腦卒中、出血性腦卒中、步態(tài)障礙(包括帕金森綜合征、膀胱功能障礙和癲癇)[1～3]，認知功能障礙占比最高(約45%)[4]；影像學上表現(xiàn)為無癥狀腔隙性梗死(lacune，LAC)、“沉默”的白質(zhì)病變(white matter hyperintensity，WMH)、腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)以及血管周圍間隙擴大[3～5](enlarged perivascular spaces，EPVS)。

臨床中發(fā)現(xiàn)這些引起腦損傷[5]的神經(jīng)影像學改變在老年人群中并不單獨發(fā)生，多表現(xiàn)為兩種或多種疊加出現(xiàn)。目前缺乏對老年人群幾種神經(jīng)影像學特征疊加存在的CSVD患者認知功能損傷的研究。本研究應(yīng)用CSVD總負擔評分探討腦小血管病的幾種影像學特征疊加存在對老年人群認知功能的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年6月-2019年5月在遼寧省金秋醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診或住院、年齡≥65歲的319例CSVD患者，年齡(76.39±7.22)歲，其中男性184例(57.7%)，女性135例(42.3%)。納入標準：(1)頭部磁共振顯示T2WI像腦白質(zhì)高信號、腔隙性腦梗死病灶、擴大的血管間隙或SWI顯示微出血，一種影像學特征或幾種并存；(2)同意參加本研究。

排除標準：(1)由大血管病變、心源性栓塞、短暫性腦缺血發(fā)作和血管畸形等因素引起的腦梗死或腦出血病史；(2)多發(fā)性硬化、中毒性腦病、感染等其他原因引起的腦白質(zhì)病變；(3)排除神經(jīng)變性或退行性疾病以及其他明確原因所致的認知功能障礙病史，如帕金森病、阿爾茨海默病、正常顱腦積水、甲狀腺功能減退、嚴重的肝腎疾病等；(4)排除功能性精神異常、長期口服抗焦慮抑郁等精神疾病類藥物和服藥或酗酒影響認知功能者；(5)嚴重試聽障礙、構(gòu)音障礙及失語等影響表達交流或其他影響認知的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 記錄CSVD患者的性別、年齡、受教育年限、吸煙史、飲酒史，是否合并高血壓、糖尿病、高脂血癥、腦卒中史。按照CSVD總負擔評分將CSVD患者分成3組，即0分為輕度組145例；1～2分為中度組131例；3～4分為重度組43例。

1.2.2 認知功能評價 由接受過專業(yè)培訓的醫(yī)師獨立完成量表評估，各量表施測間隔不少于30 min，采用簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)及蒙特利爾認知評估量表(MoCA)兩種認知功能評估量表。MMSE包括定向力10分、記憶力3分、注意力和計算力5分、回憶能力3分、語言能力9分5部分內(nèi)容；MoCA 量表包括視空間及執(zhí)行能力5分、命名3分、注意力3分、計算力3分、語言3分、抽象2分、延遲回憶5分、定向力6分8部分內(nèi)容。總分30分，27～30分為正常，27分以下為認知功能障礙。受教育年限≤12 y總分加1分，以校正受教育年限的偏倚。

1.2.3 影像學評估 本研究應(yīng)用飛利浦Achieva 3.0T超導型全身磁共振進行掃描，定位掃描基線平行于胼胝體膝部與壓部連線，范圍覆蓋全腦。將MRI設(shè)定層厚6 mm，間距1.2 mm，并獲取軸向自旋回波序列T1WI、快速自旋回波序列T2WI、反轉(zhuǎn)恢復序列T2FLAIR和磁敏感加權(quán)成像SWI，F(xiàn)OV分別為230 mm×181 mm、230 mm×230 mm、230 mm×182 mm、230 mm×189 mm;矩陣分別為340×201、384×384、352×136、384×316。

1.2.4 CSVD影像學診斷標準 由兩名經(jīng)過培訓的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師在不知曉患者基本信息的情況下對MRI圖像進行評估，得出一致性的診斷意見：(1)無癥狀性腔隙性梗死指臨床上無癥狀，在T2/FLAIR影像上表現(xiàn)為直徑<20 mm、呈中心低周圍高的環(huán)狀高信號。(2)WMH位于腦白質(zhì)內(nèi)T1等或低信號、T2/FLAIR高信號、大小形態(tài)不規(guī)則的腦白質(zhì)異常信號影。根據(jù)Fazekas量表[6]對深部腦白質(zhì)高信號及側(cè)腦室旁腦白質(zhì)高信號進行分級。①腦室旁高信號評分：0分，無病變；1分，帽狀或者鉛筆樣薄層病變；2分，病變呈光滑的暈圈；3分，腦室旁不規(guī)則高信號延伸至深部白質(zhì)。②深部白質(zhì)高信號評分：0分，無病變；1分，點狀病變；2分，病變開始融合；3分，病變大面積融合。兩部分評分加和為最終評分。(3)CMBs在SWI圖像上呈邊界清晰、直徑≤10 mm、圓形或卵圓形低信號影。(4)EPVS為直徑≤2 mm，圓形、橢圓形或線形，邊緣清晰病變，T1/FLAIR低信號、T2高信號，信號強度與腦脊液影像相同。在基底節(jié)層面對EPVS程度進行分級[4]，1級<10個、2級10～25個、3級>25個。

1.2.5 CSVD總負擔評分 所有磁共振影像學均應(yīng)用CSVD總負擔評分進行評估[7～9]：(1)LAC：≥1個腔隙灶評為1分；(2)WMH：早期融合的深部 WMH(Fazekas score 2/3)[9]或不規(guī)則的已延伸到深部白質(zhì)的腦室旁WMH(Fazekas score 3)評為1分；(3)CMBs：≥1個CMBs評為1分；(4)EPVS：中-重度(2～3級)基底節(jié)區(qū)擴大的血管周圍間隙[10]評為1分。CSVD總評分為 0～4 分，評分越高，表示CSVD病情程度越重。

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床資料 通過Spearman相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)重度組(CSVD總負擔評分≥3分)患者年齡與CSVD總負擔評分呈正相關(guān)(r=0.841，P=0.035<0.05)。中、重度組男性占比均超過60%，但與輕度組比較無統(tǒng)計學差異。3組患者受教育程度、一般危險因素(包括血脂、高血壓、糖尿病、體質(zhì)指數(shù)、吸煙及飲酒史)差異均無統(tǒng)計學意義(見表1)。

2.2 CSVD影像學特征 依據(jù)影像學特征，CSVD總負擔評分0分145例(45.5%)，有8例(2.5%)患者同時存在4種影像學特征。CSVD總負擔評分1分60例(18.8%)、2分71例(22.3%)和3分35例(10.9%)，其各類型分布情況(見表2)。在1分病例中，無癥狀腔隙性梗死(LAC)為29例(48.3%)占比最高;在2分病例中LAC+EPVS為31例(43.7%)占比最高，LAC+WMH為20例(28.2%)，WMH+EPVS為16例(22.5%)，CMBs+EPVS為2例(2.8%)，LAC+CMBs、WMH+CMBs各1例(1.4%);在3分病例中LAC+WMH+EPVS為20例(57.2%)占比最高，LAC+CMBs+EPVS為6例(17.1%)，WMH+CMBs+EPVS為6例(17.1%)，LAC+WMH+CMBs為3例(8.6%)占比最少。

2.3 CSVD總負擔評分與認知功能障礙比較 通過Spearman相關(guān)性分析對認知功能評估量表子項進行比較，發(fā)現(xiàn)MMSE量表中CSVD總負擔評分與記憶力、回憶能力子項存在負相關(guān)(r=-0.318，P=0.046；r=-0.442，P=0.041)。其中記憶力子項3組分值無統(tǒng)計學差異，但重度組在記憶力子項分值明顯低于輕度組(P=0.029)；中、重度組在回憶能力子項分值低于輕度組(P=0.036)。中、重度組在定向力、注意力和計算力、語言能力子項分值較輕度組未達到統(tǒng)計學差異(見表3)。在對MoCA量表子項分析中，發(fā)現(xiàn)CSVD總負擔評分與視空間與執(zhí)行能力(r=-0.313，P=0.044)、記憶力(r=-0.588，P=0.042)、語言能力(r=-0.501，P=0.031)、延遲回憶(r=-0.707，P=0.016)子項均存在負相關(guān)。3組在記憶力、語言能力子項分值無統(tǒng)計學差異，但重度組在記憶力、語言能力子項分值明顯低于輕度組(P=0.031、0.029)，兩組存在統(tǒng)計學差異。中、重度組在視空間與執(zhí)行能力、延遲回憶分值均低于CSVD輕度組(P=0.036、0.014)，而中、重度組在命名、注意力、抽象思維、定向力子項分值較輕度組均無統(tǒng)計學差異(見表3)。通過Spearman相關(guān)性分析，CSVD總負擔評分與整體MMSE、MoCA呈負相關(guān)(r=-0.612、-0.633，P=0.037、0.021<0.05)，表明CSVD總負擔評分越高，MMSE、MoCA分值越低，提示認知功能障礙越重。

表1 CSVD總負擔評分各組的相關(guān)危險因素分析

*P<0.05有統(tǒng)計學意義

表2 CSVD總負擔評分各分值中不同神經(jīng)影像學特征分布情況

表3 CSVD總負擔與認知功能相關(guān)性分析

*P值<0.05-。*為CSVD總負擔評分與MMSE該子項存在負相關(guān)；**為CSVD總負擔與MoCA該子項存在負相關(guān)

3 討 論

隨著影像技術(shù)在臨床上的廣泛應(yīng)用，腦小血管病(CSVD)被可視化并多在無意中被發(fā)現(xiàn)。該病可急性發(fā)病，但多數(shù)為隱匿起病、緩慢進展，且臨床上缺乏特異性表現(xiàn)[1]。一次腦部掃描中多只存在一種神經(jīng)影像學特征，而在老年人群中兩種或多種神經(jīng)影像學特征疊加存在較為常見。CSVD總負擔評分可以整體評估腦小血管病的影像學特點，較CSVD單一影像學特征，可更加簡單標準化定義腦小血管病的神經(jīng)影像學特征[8]。這種評分系統(tǒng)在臨床中可以更加快速地評估腦小血管病患者。

本研究發(fā)現(xiàn)在CSVD總負擔評分≥3分時，腦小血管病與年齡呈正相關(guān)，提示年齡越大患CSVD風險越高，這與該病在老年人群中多見一致[11]。在對傳統(tǒng)血管疾病危險因素(如高血壓、糖尿病、血脂水平等)分析中，發(fā)現(xiàn)輕、中、重度組高血壓病占比均超過50%(53.8%、60.3%和65.1%)，但未達到統(tǒng)計學差異?？赡芘c重度組(CSVD總負擔評分≥3分)例數(shù)較少有關(guān)，但同其他危險因素相比，高血壓病仍可能是CSVD多種影像學特征疊加存在的最重要危險因素之一。

通過觀察本研究患者的神經(jīng)影像學特征，發(fā)現(xiàn)CSVD總負擔評分1分中腔隙性梗死為48.3%占比最高;2分病例中LAC+EPVS為43.7%占比最高;3分病例中LAC+EPVS+WMH為57.2%占比最高。以往在對腦小血管病單一神經(jīng)影像學特征的研究，認為某些影像學特征或不同解剖位置反映不同的小血管通路，對認知也有不同的影響，比如深部腦區(qū)微出血主要影響注意力[12]，位于腦葉的微出血則損害執(zhí)行功能[12]，基底節(jié)區(qū)的擴大血管間隙與認知損害相關(guān)[13，14]。Baune等[15]發(fā)現(xiàn)同時存在兩種影像學特征(WMH和LAC)比只存在單一影像學特征的認知功能下降更加明顯。

MMSE和MoCA量表兩者在認知障礙評估各有側(cè)重，MMSE對記憶和語言評估敏感，對輕度認知障礙敏感度較低；而MoCA對輕度認知功能障礙和執(zhí)行功能評估更敏感，因此本研究應(yīng)用兩量表共同評估。本研究發(fā)現(xiàn)CSVD總負擔評分與整體MMSE及MoCA呈負相關(guān)，MMSE及MoCA量表在評估認知障礙方面具有一致性，CSVD總負擔評分越高，MMSE、MoCA總分越低，這與Huijts等[14]研究結(jié)果一致，提示CSVD總負擔評分是認知障礙的預測因素。通過與MMSE量表子項比較，發(fā)現(xiàn)在CSVD總負擔評分≥1分時出現(xiàn)回憶能力下降，當CSVD總負擔評分≥3分時出現(xiàn)記憶力下降，而定向力、注意力和計算力、語言能力無明顯受損。與MoCA量表子項比較發(fā)現(xiàn)在CSVD總負擔評分≥1分出現(xiàn)視空間與執(zhí)行能力、延遲回憶下降，當CSVD總負擔評分≥3分時出現(xiàn)記憶力、語言能力下降，表明神經(jīng)影像學特征合并存在的CSVD首先損害視空間執(zhí)行能力和延遲回憶認知領(lǐng)域，而對命名、注意力、抽象思維、定向力認知領(lǐng)域損傷較輕。隨著CSVD評分增高，即CSVD神經(jīng)影像學特征達到3種以上合并存在時，在記憶力、語言能力認知領(lǐng)域?qū)Υ竽X認知功能造成損害。盡管CSVD神經(jīng)影像學表現(xiàn)多樣，但具有相似的發(fā)病機制[16]，病理學表現(xiàn)為額葉-皮質(zhì)下環(huán)路的破壞，推測幾種影像學特征合并存在可能與皮質(zhì)下微結(jié)構(gòu)更加廣泛損傷有關(guān)，導致認知功能障礙。但本研究也存在局限性，并未進一步區(qū)分深部腦微出血和皮質(zhì)下微出血對認知障礙的影響。隨著神經(jīng)影像學發(fā)展，更多腦小血管病神經(jīng)影像學特征的發(fā)現(xiàn)將進一步完善CSVD總負擔評分標準。目前多種影像學特征合并存在對認知損害的縱向觀察，尚需進一步研究。

綜上所述，本研究通過對CSVD總負擔評分與認知障礙的相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)CSVD總負擔評分是導致全腦損害的腦小血管病有效的神經(jīng)影像學評估手段，CSVD總負擔評分與整體認知下降負相關(guān)，可能是認知功能障礙的預測因素。多種神經(jīng)影像學特征合并存在的腦小血管病可能提示更廣泛的腦微結(jié)構(gòu)損傷，在視空間與執(zhí)行能力、記憶力、語言能力、延遲回憶4個認知領(lǐng)域受損更重。