劉 洋，付 錦

多發(fā)性硬化是一種累及腦和脊髓的慢性炎癥性自身免疫性疾病，具體表現(xiàn)為脫髓鞘、局灶性炎性浸潤(rùn)、軸突損傷等。其中CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、抗體、巨噬細(xì)胞和細(xì)胞因子在髓鞘攻擊和軸突損傷中起協(xié)同作用。復(fù)發(fā)是多發(fā)性硬化的典型臨床特征之一，多發(fā)性硬化的癥狀對(duì)患者的心理和情緒狀態(tài)以及生活質(zhì)量有很大的影響。隨著多發(fā)性硬化的出現(xiàn)，給患者、家庭和社會(huì)造成了重大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前可供選擇的復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化(RMS)的一線治療藥物主要有：干擾素β、醋酸格拉替雷、特立氟胺、富馬酸二甲酯[1]。而在中國(guó)，僅有干擾素β、特立氟胺和芬戈莫德被食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。特立氟胺(Teriflunomide)是一種口服的嘧啶合成酶抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑，是抗風(fēng)濕藥來(lái)氟米特的主要活性代謝產(chǎn)物。該藥物抑制了參與嘧啶從頭合成途徑中的關(guān)鍵線粒體酶,二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)，阻止新生嘧啶的合成，導(dǎo)致DNA合成障礙，從而抑制活化的T細(xì)胞和B細(xì)胞的增值[2]。以往有研究討論特立氟胺在RMS治療中的有效性和安全性。然而，這些研究的樣本量很小。因此，我們進(jìn)行Meta分析，包括目前的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)，進(jìn)一步評(píng)估特立氟胺治療RMS的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索Pubmed、Embase、Medline、Web of Science、Cochrane圖書館、萬(wàn)方、中國(guó)知網(wǎng)等電子數(shù)據(jù)庫(kù)獲取文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為2019年7月截止，起始年限不限。使用檢索關(guān)鍵詞“多發(fā)性硬化”、“特立氟胺”、“multiple sclerosis”、“MS”“Teriflunomide”進(jìn)行檢索。將納入的文獻(xiàn)再通過(guò)手工的方式篩查其參考文獻(xiàn)，以確保納入文獻(xiàn)的系統(tǒng)性和全面性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對(duì)象為確診為復(fù)發(fā)型MS患者或臨床孤立綜合征(CIS)，MS采用McDonald等標(biāo)準(zhǔn)作為診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)研究方法為前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究;(3)對(duì)照組采用安慰劑對(duì)照;(4)原始文獻(xiàn)需提供的數(shù)據(jù)至少具有以下主要結(jié)果之一，具體包括年復(fù)發(fā)率、殘疾進(jìn)展、任何不良事件和嚴(yán)重不良事件并明確報(bào)道了療效的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，且提供各治療組人數(shù);(5)特立氟胺的劑量應(yīng)為7 mg或14 mg；(6)原始資料為已公開發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；(2)研究對(duì)象是非RMS 患者；(3)患者為兒童；(4)個(gè)案報(bào)道或綜述；(5)研究對(duì)象的數(shù)量<10人或無(wú)法得知樣本數(shù)量；(6)數(shù)據(jù)不完整；(7)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選 由兩位研究者分別獨(dú)立的對(duì)文獻(xiàn)檢索結(jié)果進(jìn)行篩選，意見不一致時(shí)經(jīng)討論決定。排除重復(fù)的文獻(xiàn)，再根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行復(fù)篩，然后閱讀文章題目和摘要，刪除不相關(guān)文獻(xiàn)，留取可能納入的文獻(xiàn)并閱讀全文，最終確定納入的文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 從最終納入的研究中首先進(jìn)行一般數(shù)據(jù)的提取，提取的信息如下:第一作者姓名、出版年限、文章類型、患者類型、患者數(shù)量、干預(yù)措施、平均年齡、性別、EDSS評(píng)分等。Cochane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1版RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)用于評(píng)估納入研究的質(zhì)量，其中評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括隨機(jī)序列生成、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、選擇性報(bào)告結(jié)果、其他偏倚。對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)一步進(jìn)行效應(yīng)量的提取，提取信息包括：復(fù)發(fā)率、任何不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良反應(yīng)、導(dǎo)致試驗(yàn)中止的不良反應(yīng)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 對(duì)提取的效應(yīng)量通過(guò)Cochane圖書館官網(wǎng)提供的Revman 5.3軟件統(tǒng)計(jì)分析。二分類效應(yīng)量合并采用風(fēng)險(xiǎn)比(RR)及95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)表示。連續(xù)型變量效應(yīng)量的合并采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及95%CI表示，當(dāng)P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。利用I2值作為異質(zhì)性檢驗(yàn)(test for heterogeneity)的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)I2>50%，即為存在顯著異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effect model)；當(dāng)I2≤50%，即各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型(fixed effect model)。對(duì)存在顯著異質(zhì)性的效應(yīng)量，采用敏感性分析的方法來(lái)判斷異質(zhì)性的來(lái)源。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià) 通過(guò)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)獲得257篇文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)篩選后，最終納入8篇文獻(xiàn)[3～10]，其中7篇文獻(xiàn)[3～6,8～10]報(bào)道了兩種劑量，按14項(xiàng)試驗(yàn)處理。因此，最終納入了8篇文獻(xiàn)，15項(xiàng)試驗(yàn)，共有2875例患者。納入文獻(xiàn)的一般特征(見表1)。

2.2 特立氟胺治療復(fù)發(fā)型MS的有效性分析

2.2.1 復(fù)發(fā)率 (1)特立氟胺7 mg組：3篇文獻(xiàn)[4,5,7]均有復(fù)發(fā)率的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，對(duì)比其復(fù)發(fā)率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果較高(I2=90%),以去除單項(xiàng)研究法在去除Paul等人[4]的研究后消除了異質(zhì)性(I2=0)。剩余2篇文獻(xiàn)[5,7](特立氟胺7 mg組610名患者，安慰劑組585名患者)效應(yīng)量合并結(jié)果顯示兩組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(RR=0.69,95%CI0.56～0.85,P=0.0007)，表明與安慰劑相比，特立氟胺7 mg可降低復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化患者的復(fù)發(fā)率(見圖1)。(2)特立氟胺14 mg組：3篇文獻(xiàn)[4,5,7]均有復(fù)發(fā)率的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，對(duì)比其復(fù)發(fā)率，異質(zhì)性較高(I2=93%),以去除單項(xiàng)研究法在去除Paul等人[4]的研究后消除了異質(zhì)性(I2=0)。剩余2篇文獻(xiàn)[5,7](特立氟胺14 mg組584名患者，安慰劑組585名患者)效應(yīng)量合并結(jié)果顯示兩組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(RR=0.67,95%CI0.54～0.84,P=0.0004)，表明與安慰劑相比，特立氟胺14 mg可降低復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化患者的復(fù)發(fā)率(見圖2)。

2.3 特立氟胺治療復(fù)發(fā)型MS的安全性分析

2.3.1 任何不良反應(yīng)的發(fā)生率 (1)特立氟胺7 mg組：5篇文獻(xiàn)[3,6～8,10]均有任何不良反應(yīng)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，對(duì)比其不良反應(yīng)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=0%，采用固定效應(yīng)模型。5篇文獻(xiàn)(特立氟胺7 mg組1289名患者，安慰劑組1120名患者)合并效應(yīng)量結(jié)果顯示兩組不良反應(yīng)之間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(RR=1.00,95%CI0.97～1.03,P=0.94)。表明特立氟胺7 mg或安慰劑治療在任何不良事件的發(fā)生率上無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見圖3)。(2)特立氟胺14 mg組：6篇文獻(xiàn)[3,6～10]均有任何不良反應(yīng)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，對(duì)比其不良反應(yīng)，無(wú)異質(zhì)性(I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。6篇文獻(xiàn)(特立氟胺14 mg組1286名患者，安慰劑組1156名患者)合并效應(yīng)量結(jié)果顯示兩組不良反應(yīng)之間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(RR=1.03,95%CI0.99～1.06,P=0.12)。表明特立氟胺14 mg或安慰劑治療在任何不良事件的發(fā)生率上無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見圖4)。

2.3.2 嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率 (1)特立氟胺7 mg組：5篇文獻(xiàn)[3,6～8,10]均有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，對(duì)比嚴(yán)重不良反應(yīng)，其異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=0%，采用固定效應(yīng)模型。5篇文獻(xiàn)(特立氟胺7 mg組1289名患者，安慰劑組1120名患者)合并效應(yīng)量結(jié)果顯示兩組嚴(yán)重不良反應(yīng)之間無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(RR=1.03,95%CI0.84～1.25,P=0.81)。表明特立氟胺7 mg或安慰劑治療在嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率上無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見圖5)。(2)特立氟胺14 mg組：6篇文獻(xiàn)[3,6～10]均有嚴(yán)重不良反應(yīng)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，對(duì)比其嚴(yán)重不良反應(yīng)，無(wú)異質(zhì)性(I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。6篇文獻(xiàn)(特立氟胺14 mg組1286名患者，安慰劑組1156名患者)合并效應(yīng)量結(jié)果顯示兩組嚴(yán)重不良反應(yīng)之間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(RR=1.13,95%CI0.92～1.38,P=0.24)。表明特立氟胺14 mg或安慰劑治療在嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率上無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見圖6)。

2.3.3 導(dǎo)致試驗(yàn)中止的不良反應(yīng)發(fā)生率 (1)特立氟胺7 mg組：5篇文獻(xiàn)[3,6～8,10]均有導(dǎo)致試驗(yàn)中止的不良反應(yīng)發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，對(duì)比導(dǎo)致試驗(yàn)中止的不良反應(yīng)，其異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=41%，采用固定效應(yīng)模型。5篇文獻(xiàn)(特立氟胺7 mg組1289名患者，安慰劑組1120名患者)合并效應(yīng)量結(jié)果顯示兩組導(dǎo)致試驗(yàn)中止的不良反應(yīng)之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(RR=1.35,95%CI1.06～1.71,P=0.02)。表明特立氟胺7 mg相比安慰劑在治療上可能會(huì)因?yàn)槠淠撤N不良反應(yīng)導(dǎo)致藥物研究試驗(yàn)中止(見圖7)。(2)特立氟胺14 mg組：6篇文獻(xiàn)[3,6～10]均有導(dǎo)致試驗(yàn)中止的不良反應(yīng)發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，對(duì)比其導(dǎo)致試驗(yàn)中止的不良反應(yīng)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=59%，大于50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。6篇文獻(xiàn)(特立氟胺14 mg組1286名患者，安慰劑組1156名患者)合并效應(yīng)量結(jié)果顯示兩組導(dǎo)致試驗(yàn)中止的不良反應(yīng)之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(RR=1.51,95%CI1.01～2.26,P=0.04)。表明特立氟胺14 mg相比于安慰劑在治療方面可能會(huì)因?yàn)槠淠撤N不良反應(yīng)導(dǎo)致藥物研究試驗(yàn)中止(見圖8)。

表1 納入文獻(xiàn)的一般特征

圖1 復(fù)發(fā)率森林圖(特立氟胺7 mg)

圖2 復(fù)發(fā)率森林圖(特立氟胺14 mg)

圖3 任何不良反應(yīng)的發(fā)生率森林圖(特立氟胺7 mg)

圖4 任何不良反應(yīng)的發(fā)生率森林圖(特立氟胺14 mg)

圖5 嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率森林圖(特立氟胺7 mg)

圖6 嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率森林圖(特立氟胺14mg)

圖7 導(dǎo)致試驗(yàn)中止的不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖(特立氟胺7 mg)

圖8 導(dǎo)致試驗(yàn)中止的不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖(特立氟胺14 mg)

3 討 論

多發(fā)性硬化是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，它是一種受遺傳和環(huán)境因素影響的疾病，作為免疫反應(yīng)的觸發(fā)劑和激活劑，促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥和退行性病變。MS主要影響年輕婦女，是造成年輕人殘疾的最常見原因之一。60多年來(lái)，MS的治療一直是其研究的熱點(diǎn)。目前，在臨床上常用的治療藥物主要包括：急性期采用糖皮質(zhì)激素，當(dāng)無(wú)效或無(wú)法耐受時(shí)采用血漿置換或注射免疫球蛋白；緩解期治療則以控制疾病進(jìn)展為主要目標(biāo)，應(yīng)用疾病修飾藥物(disease-modifying drugs,DMDs)進(jìn)行長(zhǎng)期的治療。目前在國(guó)際上常用的一線治療藥物有干擾素β、醋酸格拉替雷、特立氟胺、富馬酸二甲酯；二線藥物有芬戈莫德、奧克雷珠單抗、阿侖單抗、那他珠單抗；三線藥物有米托蒽醌(Mitoxantrone)、克拉屈濱(Cladribine)等以及一些尚處于試驗(yàn)階段的單克隆抗體，如利妥昔單抗、奧法木單抗等等。特立氟胺作為我國(guó)首個(gè)用于治療多發(fā)性硬化的口服新藥，很大程度上減少了注射類DMDs給多發(fā)性硬化患者帶來(lái)的不便，大大的提高了患者的依從性和滿意度，但是其療效以及安全性還需進(jìn)一步的臨床評(píng)價(jià)。因此，我們進(jìn)行了Meta分析，以期進(jìn)一步評(píng)估特立氟胺治療RMS的有效性和安全性。

我們的Meta分析為特立氟胺治療RMS的有效性和安全性提供了一個(gè)精確的評(píng)估，我們的研究結(jié)果表明：(1)在有效性方面，特立氟胺與安慰劑相比，每日口服特立氟胺可顯著降低年復(fù)發(fā)率;(2)在安全性方面，接受特立氟胺的受試者在隨訪中發(fā)生任何不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)與接受安慰劑的受試者相似。然而，兩種劑量的特立氟胺均增加了因不良反應(yīng)導(dǎo)致的研究藥物停用的風(fēng)險(xiǎn)。與特立氟胺有關(guān)的最常見的不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、頭發(fā)稀疏、ALT升高、中性粒細(xì)胞減少等。這些不良發(fā)應(yīng)很少導(dǎo)致研究藥物的中斷，但確實(shí)受特立氟胺劑量的影響。本Meta分析通過(guò)采用隨機(jī)效應(yīng)模型替代固定效應(yīng)模型的方式來(lái)進(jìn)行敏感性分析，其結(jié)果并沒有本質(zhì)性的改變，說(shuō)明本篇Meta分析可靠性較好，其結(jié)果對(duì)臨床一線治療具有一定的參考作用。

由于本研究為二次研究，其質(zhì)量主要依賴于原始研究的質(zhì)量，故可能存在一定的局限性：(1)納入研究的基本特征略有不同;(2)本研究?jī)H檢索了部分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)尚未發(fā)表的文獻(xiàn)暫無(wú)收集，且檢索語(yǔ)種僅為中文和英文，所以可能存在數(shù)據(jù)庫(kù)偏倚、語(yǔ)種偏倚;(3)目前特立氟胺在臨床仍然處于使用過(guò)程中，所以在使用過(guò)程中出現(xiàn)的新問題和新發(fā)現(xiàn)還需要持續(xù)追蹤，以期更加完善;(4)所納入的文獻(xiàn)中部分效應(yīng)數(shù)據(jù)不具有統(tǒng)一性，有些效應(yīng)數(shù)據(jù)不足以進(jìn)行合并，遂未對(duì)其進(jìn)行合并;(5)本研究主要基于RCT試驗(yàn)，沒有納入用藥過(guò)程中出現(xiàn)的罕見不良事件的病例報(bào)道，因此還需補(bǔ)充相關(guān)個(gè)案報(bào)道以供完善。

綜上所述，通過(guò)本Meta分析可以得出特立氟胺顯著降低了年復(fù)發(fā)率，與安慰劑相比在有效性方面更占有優(yōu)勢(shì)，且其安全性和耐受性與安慰劑相似。特立氟胺能夠減少嚴(yán)重復(fù)發(fā)的事實(shí)進(jìn)一步支持了它在RMS患者中的應(yīng)用。然而，由于我們的研究樣本有限，還需要大的多中心RCT來(lái)證實(shí)我們的發(fā)現(xiàn)。