陳華平，周林軍，王 佳，耿 宇

（安徽國星生物化學(xué)有限公司，安徽省雜環(huán)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽馬鞍山243100）

2,3-二甲基吡啶是重要的醫(yī)藥中間體,主要用于合成蘭索拉唑和雷貝拉唑等用于治療消化性潰瘍的藥物。我國是奧美拉唑、蘭索拉唑和埃索美拉唑原料藥的消費(fèi)大國，但合成拉唑類原料藥的醫(yī)藥中間體——烷基吡啶國內(nèi)產(chǎn)量少，主要依賴進(jìn)口，使得醫(yī)藥產(chǎn)品價格居高不下，制約了我國新型醫(yī)藥的開發(fā)與創(chuàng)新。

目前，2,3-二甲基吡啶主要源于醛氨法合成吡啶副產(chǎn)，但是由于其為吡啶的衍生物，和吡啶、其他烷基吡啶等擁有相近的化學(xué)性質(zhì)，分離難度較大，尤其高純度的分離，且所得的烷基吡啶不足以滿足市場的需求，純度也達(dá)不到醫(yī)藥級標(biāo)準(zhǔn)。有文獻(xiàn)報(bào)道以吡啶或甲基吡啶為原料烷基化合成2,3-二甲基吡啶，但反應(yīng)轉(zhuǎn)化率較低，導(dǎo)致成本較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。近年來，以直鏈化合物環(huán)化合成2,3-二甲基吡啶的研究已成為熱點(diǎn)。

本文以丁酮和丙烯腈為原料，先縮合得到腈乙基丁酮，再以氧化鋁負(fù)載的鉑系催化劑在固定床反應(yīng)器中合成2,3-二甲基吡啶，系統(tǒng)地研究了2,3-二甲基吡啶的催化合成工藝。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

WRS1A 型熔點(diǎn)儀；Bruker DMX500Hz 型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS 為內(nèi)標(biāo));Agilent 1100 型高效液相色譜儀。

丁酮、丙烯腈(上海凌峰化學(xué)試劑有限公司)；活性氧化鋁載體(淄博恒環(huán)鋁業(yè)有限公司)；2,3-二甲基吡啶工業(yè)品,純度99.0%(北京華揚(yáng)致成科技有限公司)；反應(yīng)試劑均為化學(xué)純。

1.2 腈乙基丁酮的合成

在三口燒瓶中加入144 g(2 mol)丁酮和0.5 g 飽和氫氧化鉀的叔丁醇飽和溶液，低于10℃下,邊攪拌邊滴加53 g(1 mol)丙烯腈，滴加完后15℃～25℃攪拌2 h，用適量冰醋酸調(diào)pH 至中性，蒸出未反應(yīng)完的丁酮和丙烯腈，冷卻結(jié)晶，過濾除去不溶物，再減壓蒸餾，收集96℃/8 mmHg 餾分，得純度為99.0%的產(chǎn)物61.7g（57.6%）。

1.3 催化劑的制備

稱取PdCl20.16 g、MClx0.32 g（M 為過渡金屬），用去離子水配成溶液，加入裝有γ-Al2O3的燒杯中，首先在40℃下浸漬24 h，然后升高溫度，蒸去水份，110℃干燥至恒重，得到催化劑。

1.4 2,3-二甲基吡啶的合成

將制得催化劑裝入反應(yīng)器中，再填入石英砂和石英棉，在200℃下通入氫氣對催化劑進(jìn)行活化?；罨瓿珊螅弥靡?.0 mL/min 流速將腈乙基丁酮直接注入固定床反應(yīng)器中，200℃預(yù)熱后在催化劑存在下，在氫氣氛圍下環(huán)化合成2,3-二甲基吡啶。

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑活性組分的影響

氧化鋁負(fù)載的鈀系催化劑對腈乙基丁酮環(huán)合制備2,3-二甲基吡啶具有較好的催化性能，研究發(fā)現(xiàn)，加入適當(dāng)比例的其他過渡金屬元素具有一定的助催化效果，能在一定程度上提高原料轉(zhuǎn)化率和反應(yīng)選擇性。以γ-Al2O3為載體，粒徑為0.3 mm，反應(yīng)溫度為230℃，反應(yīng)壓力為0.2 MPa，腈乙基丁酮∶氫氣=1∶5 的條件下反應(yīng)，得到的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如表1 所示。

表1 不同金屬助催化結(jié)果

由表1 可以看出，加入其他過渡金屬作為輔助催化劑后，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率提高到30%以上，選擇性提高到70%以上。其中，引入Cd 元素后，單程轉(zhuǎn)化率提高到41.32%，選擇性達(dá)到80.98%，總收率33.46%，相比于其他幾種金屬，其助催化性能具有十分明顯的優(yōu)勢。

2.2 催化劑金屬配比的優(yōu)化

催化劑中主要活性組分Pd 和Cd 對催化劑酸性中心可以起到調(diào)控作用，對原料轉(zhuǎn)化率和目標(biāo)產(chǎn)物選擇性影響較大，控制其他因素不變，對兩種主要活性組分的配比進(jìn)行考查。

表2 不同金屬配比的影響

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在實(shí)驗(yàn)考查范圍內(nèi)，隨著Cd 元素的增加，原料轉(zhuǎn)化率呈持續(xù)下降趨勢，而目標(biāo)產(chǎn)物選擇性呈上升趨勢。兩者配比由4∶1 調(diào)整到2∶1 后，選擇性上升5.30%，由2∶1 調(diào)整到1∶2 后，選擇性上升0.96%，即隨著Cd 元素的增加，選擇性增長幅度逐漸變小?？偸章氏壬吆笙陆?，在Pd∶Cd=2∶1 時，總收率達(dá)到最高值34.04%。

2.3 物料配比的影響

腈乙基丁酮在氫氣氛圍下發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，繼而脫氫得到2,3-二甲基吡啶，氫氣量過少時，腈基和羰基間縮合反應(yīng)難以發(fā)生；氫氣濃度過大時，會抑制脫氫過程，因此，在確定了催化劑組成后，需要首先對兩種主要原料腈乙基丁酮和氫氣的配比做單因素考查。

表3 物料配比的影響

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，隨著氫氣比例的增加，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率先升高后降低，反應(yīng)選擇性先上升，之后趨于平穩(wěn)。腈乙基丁酮∶氫氣=1∶3 時，轉(zhuǎn)化率35.15%，腈乙基丁酮∶氫氣=1∶8 時，選擇性升高到83.46%。在腈乙基丁酮:氫氣=1∶3 時，選擇性為82.83%，轉(zhuǎn)化率和總收率達(dá)到最高值，分別為41.65%和34.50%。因此，在實(shí)驗(yàn)條件下，腈乙基丁酮與氫氣的最佳配比為1∶5。

2.4 反應(yīng)溫度的影響

為了保證腈乙基丁酮與氫氣的充分接觸，需要控制反應(yīng)溫度大于150℃，因此在160℃～280℃范圍內(nèi)考查反應(yīng)溫度的影響。

表4 反應(yīng)溫度的影響

腈乙基丁酮轉(zhuǎn)化率受溫度影響較大，溫度越高轉(zhuǎn)化率越大，溫度由160℃升高到280℃，轉(zhuǎn)化率由38.42%上升到55.62%，但選擇性超過240℃后急劇下降，焦油迅速增多，進(jìn)一步提高溫度后，反應(yīng)器在幾分鐘內(nèi)就發(fā)生堵塞現(xiàn)象。在反應(yīng)溫度為220℃時，目標(biāo)產(chǎn)物選擇性達(dá)到峰值，轉(zhuǎn)化率合適，總收率為37.92%。

2.5 空速的影響

在確定了催化劑組成和反應(yīng)溫度、物料配比等參數(shù)后，需要探究單位時間內(nèi)通過一定體積催化劑床層的最佳物料通量。為放大實(shí)驗(yàn)和中試設(shè)計(jì)提供依據(jù)，我們對空速進(jìn)行了考查。

表5 空速的影響

空速發(fā)生變化時，轉(zhuǎn)化率通常會隨空速增加而增加，選擇性則相反?？账佥^低時，通常體現(xiàn)為物料過度反應(yīng)，目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)一步發(fā)生反應(yīng)導(dǎo)致選擇性下降，空速升高時，單位時間內(nèi)通過催化劑床層的物料量增加，原料不能充分反應(yīng)，使得轉(zhuǎn)化率降低，選擇性升高或不變。在實(shí)驗(yàn)條件下，空速為0.20 h-1時，轉(zhuǎn)化率為45.12%，選擇性為85.17%，總收率達(dá)到最高值38.43%。

表6 催化劑使用壽命的影響

2.6 催化劑使用壽命

在固定床反應(yīng)器中對催化劑的催化性能做穩(wěn)定性評價。在如下實(shí)驗(yàn)參數(shù)下對催化劑進(jìn)行1 000 h 連續(xù)評價：反應(yīng)溫度220℃，腈乙基丁酮∶氫氣=1∶5，Pd∶Cd=2∶1。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，該催化劑在實(shí)驗(yàn)參數(shù)下，連續(xù)使用1 000 h 以上，催化性能沒有明顯衰退。

3 結(jié)論

本文以丁酮和丙烯腈為原料，兩步法合成了2,3-二甲基吡啶。結(jié)果表明：在助催化劑Cd 元素的存在下，Pd∶Cd=2∶1 時，氧化鋁負(fù)載的鈀系催化劑催化環(huán)合反應(yīng)的效率最高；腈乙基丁酮與氫氣的最佳配比為1∶5，反應(yīng)溫度為220℃時，目標(biāo)產(chǎn)物選擇性達(dá)到峰值。Cd 元素助催化的鈀系催化劑可連續(xù)使用1 000 h 以上，催化性能優(yōu)良。