劉莎 陶麗菊

【關(guān)鍵詞】?淋巴瘤;大B細(xì)胞;彌漫性

中圖分類號(hào)：R733.4?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.09.016

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是一種來(lái)源于成熟B細(xì)胞的非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin lymphoma，NHL），是NHL中最常見(jiàn)的一個(gè)亞類，占所有非霍奇金淋巴瘤的35%～40%。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)表明，DLBCL已成為發(fā)病率逐年增長(zhǎng)的惡性腫瘤之一[1]。由于DLBCL在臨床、分子遺傳學(xué)及免疫表型等方面具有高度異質(zhì)性，現(xiàn)階段臨床上主要行化療，雖然化療的有效性較高，但化療敏感性會(huì)影響總體效果，遠(yuǎn)期預(yù)后不佳[2～4]，嚴(yán)重威脅人類的健康和生命。近年來(lái)，DLBCL在治療方面取得了很多進(jìn)展，現(xiàn)就其治療進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1?傳統(tǒng)治療方案

過(guò)去最常采用以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的CHOP（環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+強(qiáng)的松）方案，2～3周為一個(gè)療程，其相比于其他化療方案，具有療效較高、安全性高、費(fèi)用低廉等優(yōu)點(diǎn)[5]，故CHOP方案曾是DLBCL的一線治療方案。但CHOP方案對(duì)DLBCL的治愈率僅30%～35%，5年總生存率為30%～40%，存在部分患者治療無(wú)效或復(fù)發(fā)的情況。1997年利妥昔單抗（rituximab，R）被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療NHL，該藥的加入對(duì)DLBCL表現(xiàn)出更好的療效。文菁菁等[6]通過(guò)回顧性分析489例DLBCL患者治療效果，其中184例患者使用R-CHOP方案化療，299例患者使用CHOP方案化療，結(jié)果顯示R-CHOP方案與CHOP方案的有效率分別為84.3%、75.6%，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。陳艷欣等[7]回顧性分析144例初治DLBCL患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)采用R-CHOP方案化療的99例患者總有效率（ORR）為89.9%，3年總生存（OS）、無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率分別為82.1%和69.6%，而單用CHOP方案化療的45例OS、PFS率分別為60.7%和57.9%，兩者差異顯著，認(rèn)為利妥昔單抗聯(lián)合CHOP化療較單用CHOP化療可以明顯提高初治DLBCL的緩解率并延長(zhǎng)生存期，且安全性好。王銀花[8]研究也得出同樣的結(jié)論，國(guó)外相關(guān)研究也表明，R-CHOP化療方案對(duì)DLBCL療效較傳統(tǒng)的CHOP化療方案更高，能顯著提高患者的緩解率[9]?；谝陨系慕Y(jié)果，目前R-CHOP方案是國(guó)內(nèi)外DLBCL指南推薦的一線治療方案。但R-CHOP方案化療后約有30%的患者復(fù)發(fā)，10%的患者被認(rèn)為是復(fù)發(fā)/難治性DLBCL（rrDLBCL），rrDLBCL患者預(yù)后差[10～11]。因此如何延長(zhǎng)患者生存期、改善預(yù)后，仍是臨床上難以攻克的一道難題。

2?造血干細(xì)胞移植

造血干細(xì)胞移植（Hematopoietic Stem Cell Transplantation，HSCT）是患者先接受超大劑量放療或化療，有時(shí)聯(lián)合其他免疫抑制藥物，以清除體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞、異?？寺〖?xì)胞，然后再回輸自身或他人的造血干細(xì)胞，重建正常造血和免疫功能的一種治療手段。造血干細(xì)胞移植分為自體造血干細(xì)胞移植（Auto-HSCT）和異體造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）。雖然利妥昔單抗聯(lián)合化療的一線方案能夠使大部分DLBCL患者達(dá)到完全緩解，但仍有部分患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)、初發(fā)難治或疾病進(jìn)展，這類患者難以獲得長(zhǎng)期的無(wú)病生存。大量研究表明，Auto-HSCT可作為該類患者的挽救治療手段，也可作為初治的年輕高危DLBCL患者的一線鞏固治療。Kaneko等[12]將47例中高?；蚋呶LBCL患者在首次治療達(dá)CR后行AHSCT治療作為研究組，10例未接受AHSCT的患者作為對(duì)照組進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，AHSCT組和非AHSCT組的5年無(wú)事件生存率（EFS）分別為75.8%、45.0%，差異顯著。劉瑜等人[13]對(duì)21例Ann Arbor分期為Ⅲ、Ⅳ期的DLBCL患者在大劑量化療后行自體外周血造血干細(xì)胞移植術(shù)（Auto-PBSCT），結(jié)果移植術(shù)后總有效率為81.0%，1年總存活率為81.0%，無(wú)事件存活率為66.7%;3年總存活率為47.6%，無(wú)事件存活率為33.3%。認(rèn)為Auto-PBSCT是Ⅲ、Ⅳ期DLBCL患者的有效治療方法。Shin等[14]將122例DLBCL患者分為75例AHSCT一線治療組和47例AHSCT挽救治療組，對(duì)其臨床療效進(jìn)行比較分析，結(jié)果顯示AHSCT一線治療組和AHSCT挽救治療組3年OS分別為 76.6%、60.9%（P=0.017），認(rèn)為對(duì)于年齡<50歲，行為狀態(tài)較好的患者行AHSCT一線治療比行AHSCT 挽救治療方案能提高患者的OS。以上研究結(jié)果認(rèn)為大劑量化療后行Auto-HSCT是目前治療DLBCL特別是復(fù)發(fā)、難治或高度惡性患者的有效治療手段之一。

Allo-HSCT通常用于前期大劑量化療療效不佳的年輕患者或Auto-HSCT挽救治療失敗的患者。但是選擇Auto-HSCT還是Allo-HSCT治療需權(quán)衡治療相關(guān)死亡率（treatment-related mortality，TRM）等因素的差異，國(guó)際血液和骨髓移植研究中心比較了1995～2003年間在該中心注冊(cè)的837例進(jìn)行Auto-HSCT和79例進(jìn)行清髓HLA全相合親緣Allo-HSCT患者的資料，結(jié)果顯示，Allo-HSCT組第1年TRM、治療失敗率和死亡率均比Auto-HSCT組高，但高危DLBCL患者接受清髓Allo-HSCT與低危患者接受Auto-HSCT疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)相比無(wú)明顯差異，故對(duì)DLBCL的干細(xì)胞移植治療，是選擇Auto-HSCT還是Allo-HSCT治療，似乎選擇合適的患者更有意義[15]。由于Auto-HSCT相較于Allo-HSCT存在著出血、感染等相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率低等優(yōu)勢(shì)，且移植相關(guān)死亡率低，所以在臨床上容易被大部分患者所接受。

3?放射治療

腫瘤的放射治療是利用放射線治療腫瘤的一種局部治療方法。放射線包括放射性同位素產(chǎn)生的α、β、γ射線和各類X射線治療機(jī)或加速器產(chǎn)生的X射線、電子線、質(zhì)子束及其他粒子束等。李慧娉等[16]通過(guò)選取374例Ⅰ期和Ⅱ期DLBCL患者，采用隨機(jī)數(shù)字表將其分為R-CHOP+RT（radiation therapy，RT放射治療）組、R-CHOP組、CHOP組及CHOP+RT組，統(tǒng)計(jì)各組12個(gè)月、24個(gè)月、50個(gè)月及100個(gè)月的生存率，結(jié)果表明，R-CHOP組和R-CHOP+RT組12個(gè)月內(nèi)的生存率并無(wú)明顯差異，但在24個(gè)月、50個(gè)月及100個(gè)月生存率則有顯著差異。認(rèn)為早期DLBCL患者采取R-CHOP聯(lián)合放射治療能有效提高患者生存率。Anderson癌癥中心的一項(xiàng)回顧性研究分析比較了469例DLBCL患者接受6～8周期的R-CHOP化療后，接受鞏固受累野放射治療（IFRT，30～39.6 Gy）及不接受鞏固IFRT的5年P(guān)FS和OS，結(jié)果顯示，化療后接受放療和不接受放療的患者的5年P(guān)FS和OS分別為82%、59%和91%、68%;而Ⅲ～Ⅳ期患者的5年P(guān)FS和OS分別為76%、55%和89%、66%，差異均有顯著性[17]。上述研究表明，無(wú)論是早期還是晚期的DLBCL患者，R-CHOP方案化療后接受鞏固放療可以提高局控率、PFS和OS，但這些數(shù)據(jù)均來(lái)自于回顧性分析，證據(jù)強(qiáng)度有限。因此放療的效果在美羅華時(shí)代還需要前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。

4?布魯頓酪氨酸激酶抑制劑

依魯替尼 （ibrutinib）是一種口服布魯頓酪氨酸激酶（Brutons tyrosine kinase，BTK）抑制劑，該藥能不可逆地抑制BTK，阻止腫瘤自B細(xì)胞向淋巴組織遷移。研究顯示[18]，用依魯替尼560 mg治療70例DLBCL患者，ORR為22%，其中CRR為5%。Wilson等學(xué)者[19]分析用Ibrutinib治療的80例處于Ⅰ/Ⅱ的復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者，結(jié)果顯示Ibrutinib單藥在rrDLBCL有一定的療效，作為單藥依魯替尼的有效性及安全性已被證實(shí)，如何將依魯替尼與其他新型藥物結(jié)合，用于治療更多的淋巴瘤患者，使更多的患者受益，還需要進(jìn)行更多的臨床研究。

5?組蛋白去乙酰化酶抑制劑

組蛋白去乙?；敢种苿℉istone deacetylase inhibitors，HDACI）通過(guò)抑制組蛋白去乙?；福╤istone deacety lase，HDAC）的活性，增強(qiáng)組蛋白的乙?；?，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子與DNA鏈結(jié)合，啟動(dòng)抑癌基因等特異性基因表達(dá)，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促使腫瘤細(xì)胞凋亡等效果[20]。帕比司他（panobinostat）是一種口服HDACI，主要通過(guò)改變DLBCL的脂質(zhì)代謝和下游生存信號(hào)，特別是影響膽堿代謝，從而增加抗淋巴瘤作用[21]。Barnes等[22]通過(guò)一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了帕比司他聯(lián)合利妥昔單抗治療18例DLBCL患者的療效及安全性，結(jié)果顯示總體反應(yīng)率為11% （ 90%CI 2%～34%），其中2名受試者有部分反應(yīng)，這2名受試者的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間分別為51天和60天，認(rèn)為帕比司他與利妥昔單抗聯(lián)合方案對(duì)部分DLBCL患者有效，但治療相關(guān)不良反應(yīng)較多，因此臨床上需更深入地研究HDACI的生物學(xué)效應(yīng)，以便更好地服務(wù)于患者。

6?免疫調(diào)節(jié)藥物

來(lái)那度胺作為第二代免疫調(diào)節(jié)劑，具有抗腫瘤、抗血管生成、免疫調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境等多種作用，其療效優(yōu)于第一代免疫抑制劑。且近年來(lái)越來(lái)越多的臨床研究表明來(lái)那度胺對(duì)DLBCL也有效，其單藥應(yīng)用或聯(lián)合化療對(duì)初治及復(fù)發(fā)難治性DLBCL亦顯示出一定的療效。Ferreri等學(xué)者[23]研究表明，單用來(lái)那度胺25 mg/d口服治療48例復(fù)發(fā)/難治 DLBCL，28 d 為一個(gè)療程，結(jié)果1年P(guān)FS為70%，且安全系數(shù)高。另一項(xiàng)Ⅱ期研究[24]表明，來(lái)那度胺聯(lián)合R-CHOP方案治療DLBCL，ORR達(dá)98%，2年P(guān)FS為64%，OS為78%，明顯優(yōu)于R-CHOP組（PFS 28%，OS 46%），且來(lái)那度胺治療DLBCL常見(jiàn)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為粒細(xì)胞減少及血小板減少，但持續(xù)時(shí)間較短，可自行恢復(fù)或?qū)ΠY治療后恢復(fù)。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)來(lái)那度胺治療DLBCL的報(bào)道較少，仍需進(jìn)一步探究。

7?蛋白酶抑制劑

硼替佐米（Bortezomib，BTZ）是一種小分子的水溶性雙肽基硼酸鹽類似物，是26S蛋白酶體的可逆性抑制劑，通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞NF-κB通路等機(jī)制產(chǎn)生殺腫瘤作用。在一項(xiàng)BTZ聯(lián)合R-CHOP治療DLBCL研究中[25]，納入40例DLBCL患者，BTZ采取遞增劑量（0.7、1.0或1.3 mg/m2，第1、4天，每21天為1個(gè)療程），ORR達(dá)100%，其中CR/CRu達(dá)86%，2年無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別為64%和70%。研究結(jié)果得出BTZ聯(lián)合R-CHOP治療DLBCL能有效提高患者緩解率。但相關(guān)報(bào)道表明[26]單用BTZ治療DLBCL的療效并不理想，相關(guān)的治療試驗(yàn)較少，需進(jìn)一步研究。目前合理的藥物組合是優(yōu)化BTZ治療DLBCL潛能的關(guān)鍵，需臨床上更深入地研究其機(jī)制，帶來(lái)更多的療效。

8?小結(jié)

近年來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，對(duì)DLBCL疾病機(jī)理研究的不斷深入，越來(lái)越多的新型藥物在臨床上運(yùn)用，在一定程度上提高了疾病的臨床緩解率，并且明顯改善了患者的生活質(zhì)量。但仍有部分患者不可治愈，如何將現(xiàn)有的治療方案與新型藥物及治療方法結(jié)合，用于治療更多復(fù)發(fā)及難治性的DLBCL患者是目前重要的研究方向。

參?考?文?獻(xiàn)

[1] 佟丹江.彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的流行病學(xué)分析[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2016，10（8）：46-47.

[2] 白蓮.利妥昔單抗聯(lián)合化療治療彌漫型大B細(xì)胞淋巴瘤的臨床療效[J].臨床醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐，2017，2（6）：70，80.

[3] 周蘭蘭，潘學(xué)誼.利妥昔單抗聯(lián)合化療治療彌漫型大B細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床研究[J].現(xiàn)代養(yǎng)生月刊，2016，8（11）：149，160.

[4] 邢玉.利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案與單用CHOP方案治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的臨床對(duì)比研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20（s1）：94-95.

[5] 陳穎，王瑾，劉元昉，等.利妥昔單抗聯(lián)合CHOP 化療治療感染乙肝病毒的非霍奇金淋巴瘤患者的安全性分析[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2014，14（10）：1871-1874.

[6] 文菁菁，周佳麗，劉志彬，等.489例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的療效及影響因素分析[J].四川大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2014，45（3）：519-523.

[7] 陳艷欣，鄭曉云，劉庭波，等.利妥昔單抗聯(lián)合CHOP與單用CHOP方案治療初治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤療效及安全性對(duì)比[J].臨床血液學(xué)雜志，2015，28（9）：760-763.

[8] 王銀花.探析利妥昔單克隆抗體聯(lián)合CHOP方案治療初治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的療效[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2018，18（92）：157-158.

[9] Waldow T，Plotze K，Mztschke K.Low-dose tranexamic acid is best regine for elactive cardiac surgery patients to prevent hyperfibrinolysis[J].Hamestaseologie，2012，32（1）：A13.

[10] Van Den Neste E，Schmitz N，Mounier N，et al.Outomes of diffuse large B-cell lymphoma patients relapsing after autologouss stem cell transplantation：ananalysis of patients incleuded in the CORAL study[J].Bone Marrow Transplant，2017，52（2）：216-221.

[11] Jurinovic V，Kridel R，Staiger AM，et al.Clinicogenetic risk models predict early progression of follicular lymphoma after first-line immunochemotherapy[J].Blood，2016，128（8）：1112-1120.

[12] Kaneko H，Tsutsumi Y，F(xiàn)ujino T，et al.Favorable event free-survival of high-dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation for higher risk diffuse large B-cell lymphoma in first complete remission[J].Hematol Rep，2015，7（2）：5812.

[13] 劉瑜，王勁，曾艷，等.自體外周血造血干細(xì)胞移植術(shù)治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的臨床研究[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2015，19（11）：12-14.

[14] Shin HJ，Yoon DH，Lee HS，et ?al.Induction chemotherapy followed by up-front autologous stem cell transplantation may have a survival benefit in high-risk diffuse large B-cell lymphoma patients[J].Exp Hematol，2015，44（1）：3-13.

[15] 曹玲，羅依，Lazarus HM，等親緣異基因造血干細(xì)胞移植與自體造血干細(xì)胞移植治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤大宗病例分析[J].中華移植雜志（電子版），2010，4（3）：248.

[16] 李慧娉，祁真，高大.Ⅰ期和Ⅱ期彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤化療后完全緩解患者接受放射治療的效果及影響因素分析[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)裝備，2016，13（10）：68-71.

[17] Phan J，Mazloom A，Medeiros LJ，et al.Benefit of consolidative radiation therapy in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP chemotherapy[J].Clin Oncol，2010，28（27）：4170-4176.

[18] Wilson WH，Gerecitano JF，Goy A，et al.The Brutons Tyrosine Kinase （BTK） Inhibitor，Ibrutinib （PCI-32765），Has Preferential Activity in the ABC Subtype of Relapsed/Refractory De Novo Diffuse Large B-Cell Lymphoma （DLBCL）：Interim Results of a Multicenter，Open-Label，Phase 2 Study[J].Ash Annual Meeting Abstracts，2012，120（21）：686.

[19] Wilson WH，Young RM，Schmitz R，et al.Targeting B cell receptor signaling with ibrutinib in diffuse large B cell lymphoma [J].Nat Med，2015，21（8）：922-926.

[20] 潘奕彤，吳劍秋，湯唯艷，等.復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤靶向藥物及免疫治療研究進(jìn)展[J].中南藥學(xué)，2018，16（3）：376-381.

[21] Pera B，Krumsiek J，Assouline SE，et al.Metabolomic Profiling Reveals Cellular Reprogramming of B-Cell Lymphoma by a Lysine Deacetylase Inhibitor through the Choline Pathway[J].Ebiomedicine，2018，28：80-89.

[22] Barnes JA，Redd R，F(xiàn)isher DC，et al.Panobinostat in combination with rituximab in heavily pretreated diffuse large B-cell lymphoma：Results of a phase II study[J].Hematol Oncol，2018，36（4）：633-637.

[23] Ferreri AJ，Sassone M，Zaja F，et al.Lenalidomide maintenance in patients with relapsed diffuse large B-cell lymphoma who are not eligible for autologous stem cell transplantation：An open label，single-arm，multicentre phase 2 trial[J].Lancet Haematol，2017，4（3）：e137-e146.

[24] Nowakowski GS，LaPlant B，Macon WR，et al.Lenalidomide combined with R-CHOP overcomes negative prognostic impact of non-germinal center B-cell phenotype in newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma：A phase II study[J].J Clin Oncol，2015，33（3）：251-257.

[25] Ruan NJ，Martin P，F(xiàn)urman RR，et al.Bortezomib plus CHOP-rituximab for previously untreated diffuse large B-cell lymphomaand mantle cell lymphoma[J].JClin Oncol，2011，29（6）：690-697.

[26] Zinzani PL，Pellegrini C，Merla E，et al.Bortezomibas salvaget reatment for heavily pretreated relapsed lymphoma patients：amulticenter retrospective study[J].Hematol Oncol，2013，31（4）：179-182.

（收稿日期：2019-04-13?修回日期：2019-04-29）

（編輯：潘明志）